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Präklinische tierische Ultraschallmikroblasen

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USphereTM Bubble Contrast Agent ist ein präklinisches tierisches Ultraschallbildmittel (nur für wissenschaftliche Zwecke), das nach einer intravenösen Injektion das Ultraschallsignal im Blut verstärkt, um die Diagnose von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder die Erkennung von Tumoren zu verbessern. Dieses Ultraschallbildmittel verwendet das Decafluorbutan-Gas (C4F10) als Kerngas und äußerlich Phospholipide (Phospholipide) als einschichtige Membranmikroblase (Microbubble) in der Schalenschicht.

Produktdetails

USphereTM Ultraschall Mikroblasenmodelle Produkteinführung

1. Grundlegende Produkteinführung
1.1 Physikalische Struktur
USphereTM Blasenkontrastmittel 系Präklinische tierische Ultraschallmikroblasen(nur für wissenschaftliche Zwecke) nach einer intravenösen Injektion kann das Ultraschallsignal im Blut verstärkt werden, um die Diagnose von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder die Detektion von Tumoren zu verbessern. Dieses Ultraschallbildmittel verwendet Octafluoropropan (Octafluoropropan, Perflutren, C3F8) Gas als Kerngas und äußerlich Phospholipide (Phospholipids) Material als eine einschichtige Membran Mikroblase (Microbubble) der Schale. Wie in Abbildung 1 gezeigt, kann durch die Selbstmontagefähigkeit von Phospholipiden die Phospholipidschicht eine wirksame Schutzmembran bilden, die die Gasdiffusion (Diffusion) verlangsamt, verhindert, dass Mikroblasen miteinander in größere Blasen verschmelzen und den Zirkulus im Körper stabilisiert und die Bildungszeit erhöht. Phospholipid-Schalen bestehen in der Regel aus 2-3 Arten von Phospholipiden; Die Oberfläche wurde mit Polyethylenglykol (PET) modifiziert, um die gegenseitige Wiedervereinigung zwischen den Phospholid-Schalenschichten zu vermeiden und ihre Biokompatibilität zu verbessern.

Abbildung 1 Mikroblasenstruktur

Abbildung 1 Struktur von Mikroblasen

1.2 Schalenzusammensetzung
Derzeit sind die Hauptströme der Ultraschallbildmittel-Schichtmaterialien hauptsächlich Phospholipide, deren Vorteil darin besteht, dass Phospholipide eine gute elastische Einschichtmembran bilden können, die Mikroblasen schützen können, die eine stabile Vibration bei der Ultraschallausgabe erzeugen, die wiederum ausgezeichnete akustische Eigenschaften aufweist und den Ultraschallbildeffekt verbessert.
1.3 Analyse der Gaszusammensetzung
Derzeit auf dem Markt verkaufte Ultraschall-Bildungsmittel Produkte verwenden vor allem Perfluorkohlenwasserstoffe. Im Vergleich zur Luft haben Perfluorkohlenstoffe ein größeres Molekulargewicht, eine sehr geringe Wasserlöslichkeit und eine langsame Diffusionsrate; Daher ist die theoretische Barriere für die Durchdringung von Perfluorkohlenstoffen durch Phospholipidmembranen höher. Perfluorkohlenstoffe können die Entgasungsgeschwindigkeit der Mikroblasen effektiv verlangsamen und somit die Bildungszeit der Mikroblasen erhöhen. Die Gaszusammensetzung von USphereTM besteht ebenfalls aus Perfluorcarbonen.

Wettbewerbsproduktevergleich und Vorteilsanalyse
Gewöhnliche kommerzielle Ultraschallbildmittel sind OptisonTM (GE Healthcare), Definity ® （Lantheus Medical Imaging）、 SonoVueTM (Braco) in Europa und SonazoidTM (GE Healthcare) in Japan. Die üblichen kommerziellen Vergleichsstoffe sind in Tabelle 1 dargestellt.
UsphereTM verfügt über eine sehr gute Partikelgrößenverteilung im Vergleich zu anderen Produkten (Abbildung 2) und seine Mikroblasen-Resonanzfrequenz ist besser geeignet für den Bereich der aktuellen medizinischen Geräte, um die Intensität des Ultraschallsignals erheblich zu erhöhen. Zweitens kann eine gute Partikelgrößenverteilung die biologischen Effekte der Stabilen Kavitation und der Trägheitskavitation kontrollieren, wodurch das potenzielle Risiko bei der Erkennung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringert und die Sicherheit während der Arzneimittelverabreichung erhöht wird.
Vorteil 2. Die UsphereTM-Serie ist kleiner und bietet eine genauere Bildqualität und behält gleichzeitig die Rückstreuungsstärke in der Tiefe des Gewebes.
Die Mikroblasenkonzentration von UsphereTM kann bis zu 2,5 x 1010 Bubbles/ml erreichen, was die höchste Konzentration in ihrer Klasse ist. Aufgrund seiner kleinen Partikelgröße und hohen Konzentration ist die Angiografie an den Tumorstellen deutlicher.
UsphereTM verfügt über gute Stabilitäts- und Suspensionseigenschaften (Abbildung 3) und kann für bestimmte akustische Studien (z. B. Ultraschallfeldscannung und Flüssigkeitszustandsanalyse) verwendet werden.
UsphereTM in vivo Zykluszeit von bis zu 6-15 Minuten (Abbildung 4) für lebende Experimente. Drei Tage nach der Öffnung der Aktivierung kann eine hohe Qualität erhalten werden, um lebende Experimente zu erleichtern. SonoVueTM, das derzeit einen hohen Umsatzanteil hat, hat nur sechs Stunden nach der Öffnung.

临床前动物超声微泡造影剂

Abbildung 2Physikalische Charakteristik von USphereTM: links:Elektronenmikroskop (Cryo-TEM) Rechts:Partikelgrößenverteilung (Multisizer3, USP-konform)

Abbildung 2. Charakterisierung von USphereTM. Links: TEM (Cryo-TEM); Rechts: Größenverteilung (Multisizer3, USP konform)

Tabelle 1 Gewöhnliche kommerzielle Ultraschallbilder und Vergleichstabellen
Tabelle 1 Vergleiche von kommerzialisierten Ultraschallkontrastmitteln

Markenname	Hersteller	Schalenschicht Zutaten	Gas Zutaten	Durchschnittliche Partikelgröße (ur)	Partikelgröße unter 10 Mikroblasenverhältnis	Mikroblasenkonzentration (Partikel/ml)	Nutzungszeit (Min.)
OptisonTM	GE Healthcare Medizinische Diagnostik	Protein (Hinweis: derzeitige Stadt) Diese Technologie ist abgeschafft.)	C3F8	3.0-4.5	95%	5,0-8,0x108	1-5
Definity®	Lantheus Medizinische Bildgebung	Lipide / Oberflächenaktive Mittel	C3F8	1.1-3.3	98%	1,2x1010	3.4-7.1
SonoVueTM	Bracco Diagnostik	Lipide / Oberflächenaktive Mittel	SF6	20-3.0	99% (<11μm)	0,9-6x109	3-6
SonazoidTM	GE Healthcare Medizinische Diagnostik	Lipide	C4F10	2.1	99.5%	1,2x109	6-15
UsphereTM	Vertrauen Bio-sonics/United Well	Lipide / Phospholipide	C3F8	1.1-1.4	>99.9%	2,0-3,0x1010	6-15

临床前动物超声微泡造影剂

Abbildung 3Suspensionsbilder von USphereTM in WasserlösungAbbildung 4 Vergleich der in vivo Zykluszeiten von USphereTM und SonoVueTM. SonoVueTM 180s； USphereTM540s．

Abbildung 3 USphereTM in wässriger Suspension Abbildung 4. Vergleich der in vivo Zirkulationszeit mit SonoVueTM

Produktart und Anwendung

Produkt 1. Prime
Prime ist das Grundstück.Präklinische tierische UltraschallmikroblasenTyp ist ein ausgezeichneter Mikroblasenbilder für die Ultraschallbildgebung kleiner Tiere. Aufgrund seiner kleinen Partikelgröße, hohen Konzentration und hohen Stabilität mit einer Resonanzfrequenz von 1-40 MHz eignet es sich für hochauflösende Ultraschallgeräte wie Vevo2100, Braco-Systeme usw. sowie für die meisten kommerziellen medizinischen Ultraschallsysteme. Prime bietet ausgezeichnete kontrastierte Bilder, die in der Grundlagenforschung vielfältig eingesetzt werden können.
Die grundlegendsten Anwendungen von Prime sind Diagnoseprozesse mit hohen Anforderungen an Empfindlichkeit wie die Erkennung von Blutfluss (Abbildung 5), die Erkennung von Mikrozirkulation, die Unterstützung bei der Berechnung des Blutflusses und die Herzmuskelfusion. Die Verwendung von Mikroblasenmodellen erhöht die Diffusionsignalstärke des tiefen Gewebes und erweitert die Bildtiefe des Ultraschallsystems effektiv.

临床前动物超声微泡造影剂

Abbildung 5 Ergebnis eines USphereTM-Maus-Abdominalblutfluss-Tests (Vevo2100 Kleintier-Ultraschallbildgerät)

Abbildung 5. Erkennung der Blutperfusion des Bauches der Mäuse

Weitere erweiterte Anwendungen umfassen:
1) Herz-Kreislauf-Diagnose
Unterstützung bei der Beobachtung von ventrikalen Wandbewegungen, Diagnose von atrialen oder ventrikalen Defiziten, Ermittlung und Ortsdiagnostik von kardiomuskulärer Ishämie, Unterstützung bei der Diagnose von koronaren Herzkrankheiten, Ballonexpansionsbewertung und postoperative Nachverfolgung von Blockaden.
2) Tumordiagnose
Tumor Blutfluss (Abbildung 6) mit Diagnose von Tumor Metastase, Brustkrebs-Test.

Abbildung 6 Blutflussnachweis im Beintumor einer Maus mit dem Vevo2100 Hochfrequenz-Ultraschallbildsystem in Verbindung mit Prime
Abbildung 6 Tumorblutperfusion von Mäusen mit Prime in Vevo 2100

3) Andere
Entwicklung neuer Medikamente, Unterstützung bei der Diagnose von Leberzirrhose, Radiofrequenzbebrennungserkennung von Lebergeweben und Entwicklung von Ultraschallsystemalgorithmen. Da die Mikroblasen mit Ultraschall in Synergie wirken können, können sie die Zellen stimulieren, um die Durchlässigkeit zu erhöhen und die Drogenfreisetzung zu fördern. Mikroblasen können auch für industrielle Schallfeldmessungen verwendet werden.

Produkt 2. Tracer
Tracer-Produkte sind hauptsächlich zusätzlich gekoppelte Fluoreszenzmittel auf Prime, so dass Mikroblasen neben der Verwendung als Ultraschallbildmittel auch für die Fluoreszenzdetektion verwendet werden können. Häufige Anwendungen umfassen:
(1) pharmacokinetische Forschung
Betrachten Sie fluoreszierende Substanzen als Modellmedikamente und beobachten Sie die pharmakokinetische Dynamik von Mikroblasen unter Fluoreszenz. Abbildung 7 zeigt die Beobachtung von Tracer mit Hemodynamik und Verteilung unter dem Maus-Fenster-Kammer-Modell.

Abbildung 7 Injektion des Tracers im Fensterkammermodell zur Beobachtung der Pharmakokinetik
Abbildung 7 Pharmakokinetische Analyse des Tracers im Fensterkammermodell von Mäusen

(2) Überwachung der Drogenfreisetzung durch Ultraschall
Auch fluoreszierende Substanzen als Modellmedikamente betrachtet, kombiniert mit dem Antrieb durch Ultraschall, beobachten Sie die Situation der Ultraschallfreisetzung von Medikamenten in Mikroblasen und können auch die medikamentöse Behandlung vorläufig bewerten. Abbildung 8 zeigt die Fluoreszenzstofffreisetzung von Mausen durch Ultraschall-Tracer, mit dem IVIS-System (Perkin Elmer): Die Maus auf der rechten Seite des Ultraschallbeines hatte eine Akkumulation von Fluoreszenzsignalen.

Abbildung 8 Nachverfolgung der Ultraschallfreisetzung mit IVIS
Abbildung 8 Ultraschallgesteuerte Drogenlieferung (Tracer) und -freisetzung in vivo

(3) Forschung zur zellulären Drogenfreisetzung
Untersuchung der Situation der Ultraschall-Driven-Drogenfreisetzung in zellulären Experimenten (Abbildung 9).

Abbildung 9 Freisetzung von fluoreszierenden Substanzen in Zellen mit Ultraschall-Driven Tracer
Abbildung 9 Abgabe und Freisetzung von Ultraschallmitteln (Tracer) in vitro

Produkt 3. Lieferung
Deliver-Produkte sind hauptsächlich Träger-Mikroblasen, die das klinisch verarbeitete* Arzneimittel Doxorubicin (DOX) auf Prime laden, so dass die Mikroblasen neben der Funktion als Ultraschallbildmittel zur ultraschallgetriebenen Drogenfreisetzung und zur Behandlung von Tumoren dienen. Der große Vorteil von Deliver besteht darin, dass nach der Injektion in den Lebewesen zunächst die Darstellungsfunktion der Mikroblasen verwendet werden kann, um die Position des Tumors auf dem Ultraschallbild darzustellen, und dann die Wirksamkeit der Lokalisierung des Tumors zu erreichen, indem Ultraschall an der Zielposition verstärkt wird. Abbildung 10 zeigt die Ergebnisse der Behandlung mit Deliver für Osteosarkome: An dem fünften Tag nach der Behandlung kann eine Nekrose des Tumors mit einem Ultraschall beobachtet werden.

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Abbildung 10 auf der linken Seite ist ein Fluoreszenzmikroskopbild von Deliver; Die rechte Abbildung zur Behandlung mit dem Ultraschallantrieb Deliver zur Freisetzung von DOX zeigt, dass am fünften Tag nach der Behandlung ein Nekrot innerhalb des Tumors beobachtet werden kann

Abbildung 10 Links: Fluoreszenzmikroskopie Bild der Lieferung; Rechts: Tumornekrose am 5. Tag nach der Injektion von Deliver.

Produkt 4. Labeler
Labeler-Produkte modifizieren Biotin-Moleküle (Biotin-Moleküle) oder Avidin (Avidin) auf der Prime-Schale, so dass der Benutzer Antikörper binden kann, so dass die Mikroblasen eine spezifische Adsorptionsfähigkeit haben und eine spezifische Ultraschallbildung an bestimmten Stellen durchführen können. Abbildung 11 ist ein modifizierter Anti-VEGFR2-Antikörper auf Labeler, wo eine mikroblasenspezifische Adsorption an einer großen Anzahl von Krebszellen beobachtet werden kann, die diesen Antikörper ausdrücken.

临床前动物超声微泡造影剂

Abbildung 11 Modifizierung des Anti-VEGFR2-Antikörpers auf dem Labeler, so dass die Mikroblasen massiv und spezifisch an Krebszellen adsorbiert werden, die den Antikörper-Rezeptor ausdrücken

Abbildung 11 Anti-VEGFR2-Antikörper markiert Labeler angewendet, um VEGF-positive Krebszellen anzugreifen

Produkt 5. Trans+
Trans +-Produkte sind positive Phospholipidmaterial auf Prime-Schalenmaterial hinzugefügt, so dass die Mikroblasenschale positiv geladen ist, kann der Benutzer mit einem einfachen elektrischen Adsorptionsprinzip die negativ geladene Genfragmente (DNA / RNA) an die Mikroblasenschale adsorbieren; Dann wird die Wirksamkeit der Genübertragung und der Gentransfektion durch Ultraschall angetrieben.

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Abbildung 12 Adsorption von DNA, die Fluoreszenz ausdrücken kann, auf Trans +, mit Ultraschall-Driven-Gen-Freisetzung und gleichmäßig ausdrücken Fluoreszenz von C6-Gehirnglioma-Zellen nach sichtbarer Transfektion nach Transfektion

Abbildung 12 Vollgröße Turbogrön absorbierte Trans+, die auf C6-Gliomzellen ausgerichtet ist, gefolgt von der Expression von Turbogrön

Derzeit durchgeführte angewandte Forschung

Anwendungsbeschreibung

Nach der Implementierung des linken Fußes des Schweines wird der Blutfluss mit Ultraschallbild in Verbindung mit einem Ultraschallbild beobachtet, um festzustellen, ob die Implementierung erfolgreich ist.

1. auf der Maus Bein Muskel Injektion Label mit fluoreszierenden Ultraschall-Bild, beobachten Sie die Mikroblasen in Muskelgewebe Verweilzeit und Verweilzeit Bereich. 2. Genreproduzierende Zellen Experimente, beobachten Sie die Kavitationsdosis von Ultraschall und Ultraschallfaktoren.

In einem Tumor-Tiermodell, intravenöse Injektion von Ultraschallbildstoffen in Verbindung mit Ultraschall beobachten Tumor-Zustand.

Nach der Elektroverbrennung der Schweineextremitäten wird ein Ultraschallkontrast in die Vene injiziert, um den Erfolg der Elektroverbrennung mit Ultraschall zu beobachten.

Medikamente in Mikroblasen umhüllen, mit Ultraschall zur Medikamentenlieferung.

Bei fettleibigen Ratten wurde ein Ultraschallbild intravenös injiziert, um Fettleibigkeit zu untersuchen.

Injektion von intravenösen Ultraschallbildstoffen in Kombination mit Ultraschall zur Analyse typischer Krebsmuster in Leberkrebsmodellen.

Die Fluoreszenz wird als Modellmedikament an die Mikroblasen angeschlossen und die Mikroblasen-Wasserlösung wird vom Ohrkanal auf die Ohrfläche getropft, in Kombination mit speziellen Ultraschallen, um Medikamente zu liefern (vom Ohrfläche zum Mittelohr).

Genreproduktion in Zellen durch Ultraschallbildmittel in Kombination mit Ultraschall.

Hochfrequenz-Ultraschall-Algorithmen mit Ultraschallbildmitteln in Kombination mit Hochfrequenz-Ultraschall.

In Kombination mit HIFU mit Ultraschallbild wird BBB-Open durchgeführt, sowie die anschließende Drogen- und Genlieferung.

Medikamente in Mikroblasen umhüllen, mit Ultraschall zur Medikamentenlieferung.

1. Mit Ultraschallbildmitteln kombiniert mit fokussierter Ultraschallwelle, BBB-Open, sowie die anschließende Drogenübertragung und Genübertragung. 2. Durchführung der Schädigungsbewertung im Fenster-Kammer-Modell mit Ultraschallbildmitteln in Kombination mit HIFU. 3. Die Beurteilung der physikalischen Parameter und der biologischen Wirkung durch Ultraschallbildmittel in Kombination mit fokussierten Ultraschallen. Direkte Verwendung von Mikroblasen als MRI-Kontrastmittel. Beobachtung der Wirkung von Mikroblasen und HIFU durch MRI.

Als Referenzstandard entwickelt.

Bildverarbeitungsalgorithmus mit Ultraschallbildmitteln in Kombination mit Ultraschall.

In Mäusen Leberkrebs Modell, intravenöse Injektion von Ultraschallbild, zusammen mit Ultraschall beobachten Tumor Blutfluss Zustand, um neue Medikamente zu entwickeln.

Durchführung der Beobachtung der dynamischen Zellsonoporation durch Ultraschallbildmittel in Kombination mit Ultraschall.

Medikamente in Mikroblasen umhüllen, mit Ultraschall zur Medikamentenlieferung.

Verwenden Sie Mikroblasen in Kombination mit Ultraschall zur Förderung von Medikamenten.

V. Literaturliste
1.ST Kang et al., "Ein Maleimid-basiertes In-Vitro-Modell für Ultraschall-gezielte Bildgebung", Ultraschall Sonochemie, Vol. 18, 2011.
2.C.H.Wang et al., 'Aptamer-konjugierte Nanobubbles für gezielte Ultraschall molekulare Bildgebung', Langmuir, Vol. 27,2011.
3. S.T.Kang et al., 'Intracelluläre akustische Tröpfenverdampfung in einem einzigen Peritonealmakrophagen für Anwendungen bei der Drogenlieferung,' Langmuir, Vol.27, 2011.
4.C.H.Wang et al., "Aptamer-Konjugierte und Drogen-beladene akustische Tröpfchen für Ultraschall Theranose," Biomaterials, Vol.33, 2012.
5.S.T.Kang et al., "Ultraschallmikroblasenkontrastmittel für diagnostische und therapeutische Anwendungen: Aktueller Status und zukünftiges Design", Chang Gung Medical Journal, Vol. 35, 2012.
6.C.Y.Ting et al., "Gleichzeitige Blut-Gehirn-Barriere Öffnung und lokale Drogenlieferung mit Drogenträgern Mikroblasen und fokussierten Ultraschall für Gehirn-Gliom-Behandlung", Biomaterials, Vol. 33,2012.
7.P. Chonpathompikunlert et al., „Redox Nanopartikelbehandlung schützt vor neurologischem Defizit in fokussierter Ultraschall-induzierter Intracerebraler Blutung“, Nanomedizin, Vol. 7, 2012.
8.C. H. Fan et al., "Erkennung von intrazerebralen Blutungen und vorübergehender Blutversorgungsmangel bei fokussierter Ultraschall-induzierter Blut-Gehirn-Barriere-Störung durch Ultraschall-Bildgebung", Ultraschall in Medizin und Biologie, Vol. 38,2012.
9.C.H.Wang et al., "Superparamagnetisches Eisenoxid und Medikamentkomplex-eingebettete akustische Tröpfchen für Ultraschall-gezielte Theranose", Biomaterials, Band 34, 2013.
10. C.H. Fan et al., „Antiangiogenic-Targeting Drug-Loaded Microbubbles Combined With Focused Ultrasound for Glioma Treatment“, Biomaterials, Vol.34, 2013.
11.C.H.Fan et al., "SPIO-konjugierte, Doxorubicin-geladene Mikroblasen für gleichzeitige MRT und fokussierte Ultraschall-verbesserte Gehirn-Tumor-Drogenlieferung", Biomaterials, Vol. 34, 2013.
12.SL.Peng et al., 'Verwendung von Mikroblasen als MRI-Kontrastmittel für die Messung des Gehirnblutvolumens', NMR in der Biomedizin, doi: 10.1002/nbm.2988.NEU!

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