Wie kann man die Freunde und Feinde des Solomorvirus erkennen, um die Wirksamkeit gegen Krebs zu verbessern?

Das Interesse an der Verwendung von Viren zur Behandlung von Krebs geht zurück auf den Anfang des 20. Jahrhunderts, als Wissenschaftler das Phänomen beobachteten, dass der Tumor unter natürlichen Virusinfektionen zurückgeht. Aufgrund der Viren-Pathogenität und der damit verbundenen Toxizität war die Machbarkeit dieser Methode jedoch zu dieser Zeit eingeschränkt.

In den letzten Jahren haben Fortschritte in der Gentechnik zur Verbesserung der Sicherheit und Wirksamkeit von Solomorviren (OV) geführt, was das Interesse an der Solomorvirentherapie (OVT) veranlasst hat.

Im Jahr 2015 wurde Talimogene laherparepvec (T-VEC) von der FDA für die Behandlung von malignem Melanom zugelassen.

Derzeit werden viele verschiedene OVs in klinischen Studien bewertet, darunter Adenovirus (AdV), Herpes simples (HSV), Acne Virus, Newtown Virus, Masernvirus und Coronavirus, die sich als tumorspezifisch und relativ ungiftig erwiesen haben und eine starke antitumorale Immunität induzieren können.

Herausforderungen

Solomorviren sind eine neue Klasse gezielter Krebstherapien, die darauf abzielen, Tumorzellen selektiv zu infizieren, zu replizieren und zu spalten, ohne dass es zu Schäden für normales gesundes Gewebe kommt.

Neben der direkten Lisomaktivität zeigt OV auch eine doppelte Hoffnung als Immuntherapeutik. Das Vorhandensein einer Virusinfektion und der anschließende Tod von immunogenen Tumorzellen löst eine angeborene und adaptive Immunantwort aus, die eine weitere Tumorbeschädigung vermittelt.

Die Aktivierung des Immunsystems des Wirtes ist ein entscheidender Teil der OV-vermittelten Tumorbeschädigung. Allerdings kann die antivirale Immunantwort die OV-Infektion und die Übertragung inhärent begrenzen, wodurch die Wirksamkeit der Behandlung und die Gesamtwirksamkeit verringert werden. Das Immunsystem des Wirtes wirkt sowohl als Barriere als auch als Förderer und kann manchmal eine doppelte Rolle spielen, abhängig von der spezifischen Phase der Virusinfektion.

Die zentrale Herausforderung der Lysomovirus-Therapie ist daher: Wie man das Immunsystem des Wirtes für uns manipuliert? Insbesondere, wie zu minimieren antivirale Reaktion und Virusbeseitigung, aber gleichzeitig zu fördern, die Anti-Tumor-Immunantwort vermittelt Tumor Zerstörung!

Virus-vermittelter Tumorzelltod

OV vermittelt den Tod von Tumorzellen durch direkte und indirekte Mechanismen und wirkt als direktes Zytotoxikum und therapeutischer Krebsimpfstoff.

Diese Mechanismen sind mit vielen immunogenen Formen von OV verbunden, die dazu neigen, den Tod von Tumorzellen zu induzieren, einschließlich immunogener Apoptose, Nekrose, Pyroptose und Autophagie, die die Aktivierung der antitumoralen Immunantwort fördern.

Immunogener Zelltod (ICD) ist gekennzeichnet durch die Zelloberflächenexposition von Calcium Netin und Thermoschockproteinen und die Freisetzung von immunstimulierenden Molekülen wie ATP, Harnsäure und hohe Migrationsgruppe Box 1. Im Gegensatz zu einer normalen Apoptose (nicht immunogene) kann ICD eine antitumorale Immunantwort durch die Aktivierung dendritischer Zellen (DC) induzieren. Darüber hinaus freisetzt die ICD der Tumorzellen auch ein Tumor-assoziiertes Antigen (TAA), das die antigenspezifische antitumorale Immunantwort aktiviert.

OV vermittelt die Zerstörung von Tumorzellen durch zwei Hauptmechanismen: (1) die direkte Spaltung der infizierten Tumorzellen; (2) Induzierung der Immunantwort des Wirtes gegen Tumore (Bildquelle: frontiers)

Natürliche Antigen präsentierende Zellen

Antigen-präsentierende Zellen (APCs), wie DC, sind entscheidende Medien für angeborene und adaptive Immunität, die die Produktion von Immunantworten durch die Freisetzung von Zytokinen und die Aktivierung von T-Zellen fördern.

APCs werden an Infektions- und Entzündungsstellen rekrutiert, z. B. an Stellen, an denen immunogene Tumorzellen sterben, erfasst DC Viren und Tumorantigene, die während des Solomors freigegeben werden, und liefert sie den T-Zellen, um eine antigenspezifische adaptive Immunantwort zu aktivieren, die die gezielte Zerstörung von verbleibenden und wiederkehrenden Tumorzellen vermittelt.

Tumor / Virus induzierte Zytokinen

Die Tumor-Mikroumgebung (TME) hat in der Regel einen Zustand der tiefen Immunsuppression. Der Tumor überdrückt Zytokinen wie Interleukin-10 und Transformationswachstumsfaktor-β (TGF-β), die die natürliche antitumorale Immunantwort hemmen. Zu den von Tumoren abgeleiteten Zytokinen und Chemokinen gehören auch Tumor-Necrotifaktor-α (TNF-α), der das Wachstum und die Gefäßbildung fördert, und endoteliale Wachstumsfaktoren.

Virale Infektionen stimulieren die Freisetzung von Zytokinen (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IFN-γ und TNF-α) und Chemokinerien (RANTES, MIP-1α/β) und verändern das Gleichgewicht der entzündungsproben und entzündungshemmenden Faktoren in TME. Neben der direkten antiviralen und immunregulatorischen Aktivität vermitteln diese Verbindungen auch die Erhebung von Immunzellen mit zusätzlichen Wirkungsfunktionen. Virale Infektionen und daraus resultierende lokale Entzündungen verbessern die Wirkungsfunktion der infiltrierenden Immunzellen, kompensieren die tumorinduzierte Immunsuppression und fördern die Erzeugung von Anti-Tumor-Immunität.

Feind: Immunologische Störungen

Virale Infektionen und Lisomorwirkungen aktivieren natürlich angeborene und adaptive Immunantworten, die dazu beitragen, Tumorzellen zu töten. Die Immunantwort des Wirtes auf eine Virusinfektion verringert jedoch auch die Gesamtwirksamkeit von OVT.

Die Aktivierung verschiedener Komponenten während der Immunantwort des Wirtes sowie die Affinität und die Zeit der Lysomarwirkung scheinen mit der allgemeinen Wirksamkeit von OVT verbunden zu sein.

Immunstörungen bei der Lysomovirus-Therapie (Bildquelle: frontiers)

1. Die Übertragung von OV an den Tumorstellen wird durch neutralisierende Antikörper, komplementäre Proteine und Isolation in Organen wie Leber und Milz behindert;

Antivirale Reaktionen wie die Signalisierung von Interferon Typ I (IFN) beschränken die Reproduktion des Virus in den Tumorzellen;

Zellen des angeborenen Immunsystems, wie Neutrophile, Makrophagen und Naturtötzellen (NK), können eine Virusinfektion vorzeitig beenden, indem sie mit OV infizierte Tumorzellen zerstören;

Tumor-induzierte Immunsuppression, wie die Anreicherung von immunsuppressiven Zytokinen, die Akkumulation von regulatorischen T-Zellen und die Überexpression von Checkpoint-Regulatoren, behindert die Erzeugung und Wirkung der antigenspezifischen antitumoralen Immunantwort.

Geborene Immunität

Eine Virusinfektion löst die Produktion von Antiviralproteinen aus, die Anreicherung von Zytokinen und die Erhebung von Immunzellen an den infizierten Stellen. Typ I IFN ist ein antivirales Protein, das die Genexpression in infizierten und nicht infizierten Zellen reprogrammiert, um die virale Replikation direkt zu hemmen. IFN induziert auch Zellzyklustagnation und Apoptose, erhöht die Expression des primären Gewebekompatibilitätskomplexes (MHC), stimuliert die Sekretion von Antikörpern durch B-Zellen und fördert die Entwicklung und Vermehrung von Gedächtnis-T-Zellen.

APC und andere angeborene Immunzellen reagieren zuerst auf eine Virusinfektion und besitzen neben der Freisetzung von antiviralen Zytokinen einen Mechanismus, der die antitumorale Wirkung von OVT fördern kann.

Unter ihnen reagieren Neutrophile auf Krankheitserreger, indem sie aktiven Sauerstoff und Protease sekretieren, was den Tod von Nokrozellen und lokale Entzündungen induziert. In einem exotischen Mausmodell von Dickdarmkrebs akkumulierten sich Neutrophile im Tumor als Reaktion auf eine OV-Infektion, was zu einer Zerstörung des Tumor-Gefäßsystems und einer weit verbreiteten Tumoraptose führte.

NK-Zellen haben sich auch als Schlüsselfaktoren für die OV-induzierte antitumorale Immunantwort erwiesen. Sie zielen spezifisch auf Zellen an, die MHC-Moleküle fehlen oder virus-induzierte Zellstressmarker wie MIC-A / B aufweisen, und induzieren den Zelltod durch die Freisetzung von Granulasen und Poronasen, während sie die Apoptose-induzierten Rezeptoren aktivieren.

Es ist zu erkennen, dass die Agitator / Antagonist-Beziehung zwischen Immunsystem und OV nicht statisch ist, sondern sich mit den Stadien der Infektion und der Tumorbeschädigung entwickelt.

Adaptive Immunität

Wenn ein Virus oder TAA an die Zellen des adaptiven Immunsystems übertragen wird, aktivieren sie die antigenspezifischen Zellen und die Körperflüssigkeits-Immunität.

Zellmunität

Die wichtigsten antitumoralen Wirkungszellen des adaptiven Immunsystems sind CD8 + CTLs (zytotoxische T-Zellen), die sich als Schlüsselmedium für die OV-induzierende antitumorale Immunität erwiesen haben, die spezifische Antigene erkennen und den Zelltod durch die Freisetzung von Poroninen und Pelletrasen induzieren kann.

Im Kontext der OVT erschien eine CT* gegen das virale Antigen, gefolgt von einer TAA-spezifischen CTL. APC aktiviert auch CD4 + T-Hilfszellen, deren Freisetzung von protinflammatorischen Zytokinen unterstützt die CTL-Tötungsfunktion, die für die Entwicklung der Anti-Tumor-Immunität von entscheidender Bedeutung ist.

Flüssigkeits-Immunität

Die Exposition des Körpers gegenüber Viruspartikel löst eine flüssige Immunantwort aus, aktivierte B-Zellen sekretieren Antikörper, bei denen diese neutralisieren oder regulieren Antikörper die virale Funktion unterdrücken und die Entfernung von Virusinfektionen fördern.

Reaktionsstrategie

Strategie 1: Verringern Sie die frühzeitige Entfernung von Viren

Um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, muss OV lange genug dauern und ausreichend Lisomorwirkungen induzieren, um die Entwicklung einer dauerhaften adaptiven Antitumorimmunität zu stimulieren.

Viren sind jedoch fremde Krankheitserreger und lösen natürlich die Immunantwort des Wirtes aus, die ihre Beseitigung vermittelt. Nach der Einführung in den Körper werden die Viruspartikel mit neutralisierten Antikörpern eingehüllt und auf eine ergänzungsabhängige Weise eliminiert. Die Invasion von angeborenen Immunzellen und viral-antigenspezifischen T-Zellen kann die infizierten Tumorzellen zerstören, kann aber auch die OV-Infektion beenden, bevor die therapeutische Wirkung erreicht wird.

Dies bedeutet, dass die sofortige Unterdrückung der frühen Immunantwort das Potenzial hat, die OV-Lieferung an die Tumorplätze zu verbessern, die Virusinfektion zu verlängern und die allgemeine Wirksamkeit von OVT zu verbessern.

Niedrige Dosen Chemotherapie oder TGF-Beta-Therapie

Die Unterdrückung der Influenz von Immunzellen in frühen Tumoren hat in mehreren Mausmodellen von Neurogliomen Ergebnisse zur Verbesserung der OV-Replikation, Verringerung der OV-Clearance und Verbesserung der antitumoralen Wirkung gezeigt.

Immunsuppressive Chemotherapie Medikamente Vorbehandlung

Wie Cyclophosphamid hat sich gezeigt, dass es die Übertragung von Viren verbessert, die Reproduktion fördert und die Lisomaktivität erhöht, indem es antivirale Antikörper eliminiert und die Komplementfunktion zerstört.

Virus-Coating-Modifikationspolymere

Die Verbindung von Polyethyldiol und N-[2-Hydroxypropyl]methylacrylamid (HPMA) oder Lipid-Verpackungen schützen OV vor der Entfernung von neutralisierenden Serumfaktoren und verhindern die Produktion neuer antiviraler Antikörper.

Zellträger

OV kann in Zellträgern versteckt und an die Tumorstelle transportiert werden. Bei bösartigen Hirntumoren zeigen mesoclimale Stammzellen (MSC) und neuronale Stammzellen (NSC) vielversprechendes präklinisches Potenzial als OV-Träger. Sowohl MSC als auch NSC haben eine natürliche Tendenz zu primären Tumoren und ihren Metastasen und werden als immunprivilegiert angesehen.

Plus Histoprotein-Deacetylase-Inhibitor

Histoprotein-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC) sind eine aufstrebende Klasse von Antitumormitteln, die die Wirksamkeit von OVT vor allem durch die Inhibition der Induktion von IFN-Aktivierungsgenen verbessern. HDAC-Inhibitoren haben sich erwiesen, die virale Replikation zu verbessern, die Immunzellen-Erhebung in frühen Tumoren zu verringern und die Lisomaktivität von OVs in einer Vielzahl von Tumoren zu verbessern.

Als transkriptive epigenetische Modifikatoren verändern HDAC-Inhibitoren auch das Genexpressionsspektrum der Zellen, fördern die Induktion von Wachstumsstagnation und Apoptose von Tumorzellen, bekämpfen die Tumorvangiogenese und stärken die Immunogenität von Tumorzellen durch die Erhöhung der Expression von MIC-A / B, MHC und Co-stimulierenden Molekülen.

Strategie 2: Stärkung der Anti-Tumor-Immunantwort

Während und nach der OV-vermittelten TumorbeschädigungVerfolgenSchlag die verbleibenden oder wiederkehrende Tumorzellen durch die Stärkung der Host-Anti-Tumor-Immunantwort weiter zu zerstören. Dies kann erreicht werden, indem die tumorinduzierte Immunsuppression verringert, die Immunogenität der Tumorzellen verstärkt oder die Immunantwort des Wirtes direkt aktiviert wird.

bewaffnete OV

Durch die genetische Modifizierung OV zum Ausdruck von Entzündungsfaktoren fördert die Entwicklung von lokalen Entzündungen, die sowohl die immunsuppressiven Eigenschaften von TME kompensieren als auch die Wirkungsimmunzellen aufheben und aktivieren.

Kombinationstherapie

1. Plus Chemotherapie

Kombinierte Verbindungen, die zelluläre Stress oder DNA-Schäden induzieren, wie Chemotherapie, können die Expression von NK-Zell-Aktivierungsliganden stimulieren und die Tumor-ICD stimulieren, wodurch die Immunogenität der Tumorzellen verbessert wird.

2. Plus Immun-Checkpoint-Inhibitoren

CTLA-4 und PD-1/L1 Antikörper können die Anti-Tumorzell-Immunantwort durch Verbesserung der T-Zellfunktion wiederherstellen, aber die Reaktionsrate ist derzeit bei Patienten nicht hoch. Es gibt Hinweise darauf, dass OV-kombinierte Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine relativ starke antigenspezifische antitumorale Immunantwort induzieren können.

3. Plus CAR-T-Zelltherapie

CAR-T-Zellen können TAA auf der Oberfläche der Tumorzellen binden und eine antitumorale Immunantwort induzieren, sind jedoch derzeit bei soliden Tumoren schlecht wirksam. Präklinische Studien in Kombination mit OV und CAR-T haben gezeigt, dass beide Therapien das Tumorwachstum unabhängig / zusätzlich kontrollieren können.

Schlussfolgerung

Theoretisch kann die antitumorale Wirkung von OV dadurch erreicht werden, dass die frühe Immunantwort vermindert wird, um die OV-Replikation, die Losome und die Diffusion zu ermöglichen, und dann das Immunsystem des Wirtes stimuliert wird, um alle verbleibenden Tumorzellen zu zerstören.GutVeränderung.

Unser Verständnis der antiviralen / antitumoralen Immunantwortsprozesse, die durch das Solomorvirus verursacht werden, muss noch weiter verstärkt werden, und die Kontrolle jedes dieser Prozesse wird die Entwicklung der Solomorvirus-Therapie erheblich fördern. (Biologisches Tal)