09,16,2026 6Ansichten
Am Virginia Federal University Massey Cancer Center führen Wissenschaftler eine Grundlagenforschung durch, die die Art und Weise verändern könnte, wie die zelluläre Immuntherapie behandelt wird, ein Projekt, das vom VCU Massey Cancer Center (VCU Massey) pilotfinanziert wird. Die Studie analysierte quantitativ, wie das Immunsystem auf die Zelltherapie reagiert und suchte nach einer neuen Methode der zellulären Immuntherapie, Synergien zwischen Stammzelltransplantation und CAR-T-Zelltherapie. Die Studie erstellte ein Datenmodell, das die Immunantwort in der zellulären Immuntherapie simulierte.
"Wir haben Modelle für die beobachteten Immunantworten bei Stammzelltransplantationen und anderen Formen der Krebsbehandlung, die auf das Immunsystem angewiesen sind, erstellt", sagt Dr. Amir Toor, Hämologe, Onkologe und Forscher von Massey. "Dies ermöglicht uns, zu verstehen, dass die Reaktionen, die nach der Immuntransplantation und der Tumor-Immuntherapie auftreten, ein bestimmter und nicht zufälliger Prozess sind. Wir hoffen, dass diese Modelle in Zukunft für die Behandlungsentscheidungsfindung verwendet werden, die die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit Blut- und Lymphsystemkrebs verbessern werden."
Modellerstellung
Dr. Toor arbeitet an der Modellierung der Immunantwort.
Human White Cell Antigen (HLA) bezieht sich auf ein Gen, das das Zelloberflächenprotein kodiert, das das Immunsystem reguliert. Derzeit verwenden Ärzte den HLA-Test, um Stammzellspender und Rezeptoren mit ähnlicher HLA-Zusammensetzung abzupassen. Das durch das HLA-Gen erzeugte Protein hilft dem Immunsystem des Körpers zu unterscheiden, welche Zellen "Selbst" sind und welche Zellen fremd sind.
Die Forscher untersuchten die Variationen des sekundären Gewebekompatibilitätsantigen (mHA) für Stammzelltransplantationen. mHA ist ein Proteinschnitt, das auf dem HLA-Molekül präsentiert wird und mit Rezeptoren auf den T-Zellen des Immunsystems interagiert. Mit fortschrittlichen computerbasierten Analysen untersuchten die Forscher die potenziellen Wechselwirkungen zwischen mHA und HLA und fanden hohe Variationen von mHA in Spender-Rezeptoren für Stammzelltransplantationen. Diese Variation kann zu einer Transplantat-Anti-Host-Erkrankung (GVHD) führen, einer lebensbedrohlichen Komplikation, bei der Immunzellen des Spenders gesundes Gewebe im Rezeptor nach der Transplantation angreifen.
Modellformeln
Das Modellprinzip basiert auf der mHA-Wechselwirkung und den Unterschieden in der Proteinkoding zwischen Spender und Rezeptor. Wissenschaftler bestätigten, dass das Ausmaß der T-Zellreaktion mit der akumulierten Inzidenz von GVHD im Patienten korreliert.
"Wir glauben, dass diese Art von Modell verwendet werden kann, um den Spender eines Transplantationsempfängers zu identifizieren und das Risiko von Komplikationen wie Transplantations-Antihosterkrankungen zu verringern. Darüber hinaus könnte es auch Informationen zur immunsuppressiven Dosis nach der Transplantation liefern", sagt Toor.
Anwendung des Modells auf CAR-T
In einer zweiten Studie, die kürzlich in der Zeitschrift Knochenmarktransplantation veröffentlicht wurde, verwendete Toor die Studie für die CAR-T-Zelltherapie. In dieser Studie haben die Forscher eine mathematische Formel entwickelt, die verwendet werden kann, um variierende Dosisparameter zu entwickeln. Die Berechnung der Dosis der CAR-T-Zelltherapie kann die Schwere des Zytokin-Release-Syndroms überwachen, einer potenziell tödlichen Immunantwort, die durch die Interaktion von CAR-T-Zellen und Tumorzellen verursacht wird.
Modellformeln
"Wir haben gezeigt, dass es mathematisch möglich ist, eine Beziehung zwischen der CAR-T-Zellverbreitung und dem Wachstum der Zielleukämiezellen abzuleiten", sagt Toor. "Dies wird Ärzten helfen, Dosierungsparameter für die spezifische Tumorbelastung eines Patienten festzulegen, um die Toxizität des Arzneimittels zu begrenzen."
Eine letzte Studie, die kürzlich in der Zeitschrift Frontiers in Immunology veröffentlicht wurde, setzte frühere Modelle weiter ein. Toor und sein Team berücksichtigten andere Variablen, die bei Stammzelltransplantationen vorhanden sind, die dazu beitragen könnten, die T-Zellreaktionen zwischen Spender und Rezeptor genauer zu simulieren.
Schlussfolgerung
"Mit dieser Studie haben wir einen umfassenden mathematischen Rahmen für die Immunantwort entwickelt, der eine neue Perspektive auf eine Vielzahl von Faktoren bietet, die für die T-Zellimmunologie entscheidend sind." Diese Modelle zeigen fest, dass die Immunantwort nicht zufällig ist, sondern berechnbar und vorhersehbar ist", sagt Toor. "Wir haben einen konzeptuellen Durchbruch bei der Anwendung der Medizin auf Stammzelltransplantationen und Tumor-Immuntherapie gemacht."
Die Forscher verbessern ihre Modelle weiter, während sie daran arbeiten, sicherzustellen, dass die Mittel es ihnen ermöglichen, Patienten zu bewerten und zu behandeln, die eine Zelltherapie im Macy's Cancer Center erhalten, indem sie eine vollständige Exotrom-Sequenzierung verwenden. Ihre zukünftige Arbeit wird untersuchen, wie diese Unterschiede in der Spektroskopie der DNA-Sequenzen das Spenderimmunzellenspektrum nach der Transplantation verändern und es in das Gewebeantigenspektrum des Rezeptors gestalten. Diese Ergebnisse werden den Ärzten eine Echtzeit-Messung der Immunantwort und eine angemessene Anpassung der Behandlung ermöglichen. (Biologisches Tal)
Referenzquellen:
Ali Salman, Vishal Koparde, Charles E. Hall, Max Jameson-Lee, Catherine Roberts, Myrna Serrano, Badar AbdulRazzaq, Jeremy Meier, Caleb Kennedy, Masoud H. Manjili, Stephen R. Spellman, Dayanjan Wijesinghe, Shahrukh Hashmi, Greg Buck, Rehan Qayyum, Michael Neale, Jason Reed, Amir A. Toor. Bestimmung der quantitativen Grundsätze der T-Zellreaktion auf antigene Disparität bei Stammzelltransplantation. Frontiersin Immunologie, 2018; 9 DOI: 10.3389/fimmu.2018.02284
Die Bildformeln im Artikel stammen aus der oben genannten Literatur.
