In einer Welt mit GMP-Prüfung stellt sich immer wieder die Frage: Sollten wir die Verteilung der Kohlendioxidkonzentration in einem Thermostat so kartieren, wie wir eine Temperaturverteilung kartieren?

Warum unterscheiden sich die Temperaturen:

Temperaturverteilungsdiagramme sind eine allgemeine Anforderung in GMP. Wir reflektieren indirekt die Produkttemperatur durch die Messung der Lufttemperatur. Da das Produkt nicht sofort mit den Veränderungen in der Umgebungsluft im Gleichgewicht steht, kann eine Verteilungskarte dazu beitragen, seine Gleichmäßigkeit und Stabilität zu beweisen. Auch die relative Luftfeuchtigkeit variiert je nach Temperatur, daher ist es auch wichtig, eine Verteilungskarte zu zeichnen. Das Verhalten von Kohlendioxid ist jedoch anders.

Physik der Verteilung von Kohlendioxid:

Im Gegensatz zu Temperatur und relativer Luftfeuchtigkeit wird das Gas sehr schnell ausgeglichen. Es sei denn, die Sonde befindet sich direkt vor dem Gaseingang, wird sich das Kohlendioxid in der Kammer fast sofort ausbreiten. Moderne Thermostate verwenden in der Regel Lüfter, um die Gleichmäßigkeit der Temperatur aufrechtzuerhalten, was auch die Mischung von Kohlendioxid beschleunigt.

Seit über 20 Jahren arbeite ich an GMP-Zertifizierung und Umweltüberwachung. Während dieser Zeit benutzte ich diese Metapher oft, um das Gleichgewicht des Kohlendioxids zu erklären: Es ähnelt dem Wasser in einem Wassertank. Sie müssen nicht überprüfen, ob das Wasser auf dem Niveau ist; Aufgrund der Schwerkraft ist das Wasser im Wesentlichen horizontal. Ebenso stabilisiert sich aufgrund des inhärenten Verhaltens des Gases die Kohlendioxidkonzentration innerhalb weniger Sekunden im gesamten Thermostat.

Einige Kunden, mit denen ich zusammengearbeitet habe, haben einen wichtigen Punkt aufgeworfen: Obwohl Thermostathersteller behaupten, eine "schnelle Verbreitung" und eine "gleichmäßige Verteilung von Kohlendioxid" zu haben, reicht es in einer GMP-Umgebung nicht aus, ausschließlich Aussagen von Lieferanten zu machen, auch wenn diese Aussagen wahr sind. Das Validierungsteam muss einen schriftlichen Nachweis erbringen, dass der Thermostat für den vorgesehenen Zweck geeignet ist.

Puffereffekt:

Selbst wenn die Tür geöffnet wird, sinkt die Kohlendioxidkonzentration von einem typischen Ziel von 5% auf die Umweltkonzentration (~ 0,04%) und das flüssige Kulturmedium in Petrischalen und Flaschen kann als Puffer wirken. Das gelöste Kohlendioxid wird nicht sofort entkommen. Dieser Puffer hilft, die Zellkultur beim kurzen Öffnen der Tür zu schützen, genauso wie gefrorene Produkte beim Öffnen der Kühlschranktür nicht sofort im Kühlschrank auftauen. In der Validierung bedeutet dies, dass die Erholungsrate nach dem Öffnen der Tür ein sinnvollerer Parameter sein könnte als die Karte der CO2-Verteilung an mehreren Punkten in der Kammer zu zeichnen.

Welche Ergebnisse erwarten die Prüfer?

Hier liegt die Herausforderung: Es gibt keine offiziellen regulatorischen Richtlinien, die eine Karte der Kohlendioxidverteilung in Thermostaten erfordern. USP, WHO und ISPE geben Leitlinien für die Temperaturverteilung, aber keine für die Kohlendioxidverteilung.

Das bedeutet jedoch nicht, dass die Prüfer keine Fragen stellen. Aus unserer Erfahrung haben wir gelernt, dass die Regulierungsbehörden möglicherweise schriftliche Beweise dafür verlangen, dass ein Thermostat "in einem kontrollierten Zustand" ist und "für den vorgesehenen Gebrauch geeignet ist". Allerdings werden in der Regel keine Kohlendioxid-Verteilungskarten verlangt. Stattdessen konzentrieren wir uns darauf, dass ein Thermostat wie erwartet funktioniert, anstatt sich nur auf die Konstruktionserklärungen des Lieferanten zu verlassen.

Meine Meinung ist sehr pragmatisch:

Die Überwachung und Kontrolle von Kohlendioxid ist von entscheidender Bedeutung.

Es ist unwahrscheinlich, dass ein Verteilungsdiagramm eine bedeutende Veränderung enthüllt.

Beweise für CO2-Wiederherstellungsrate und -Stabilität können überzeugender sein als Distributionskartenstudien.

Schlüsselpunkte des Verifizierungsteams:

Schnelles CO2-Gleichgewicht: Im Gegensatz zu Temperaturen zeigen Verteilungsdiagramme in der Regel keine Veränderungen.

Pufferschutzkultur: Das in flüssigem Medium gelöste Kohlendioxid erhöht die Stabilität bei kurzem Öffnen.

Achtung auf die Wiederherstellungsrate: Die Validierung sollte die Geschwindigkeit betonen, mit der sich die Kohlendioxidkonzentration nach einer Störung auf den Einstellpunkt zurückkehrt.

Dokumentsteuerung: Auch ohne Verteilungsdiagramme sollten die Validierungsdaten den kontrollierten Zustand und die Anwendbarkeit nachweisen.

Seien Sie bereit, Fragen der Prüfer zu beantworten: Die Aussagen müssen intern verifiziert werden und nicht nur auf das Herstellerhandbuch angewiesen werden.

Schlussfolgerung:

Obwohl eine Karte der CO2-Verteilung in einem Thermostat nicht notwendig oder wissenschaftlich sinnlos sein kann, ist eine Validierung der CO2-Kontrolle erforderlich. Durch die Aufmerksamkeit auf Wiederherstellungsrate, Stabilität und Überwachungsaufzeichnungen kann das Validierungsteam die regulatorischen Erwartungen erfüllen und gleichzeitig die einzigartigen physikalischen Eigenschaften des CO2-Verhaltens respektieren.