Das herkömmliche Ziel des Reinigungsprozesses in der pharmazeutischen Industrie besteht darin, aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe (API), Abbaustoffe, Zusatzstoffe, Restreinigungsmittel usw. zu beseitigen oder zu reduzieren, um die vollständige Wirkung des Arzneimittels und die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten.

Da neue Lebenszyklus-Methoden auf die Prozessvalidierung angewendet werden, ist die herkömmliche Praxis, eine einzige spezifische API mit einer exklusiven Methode zu messen, nicht die beste von der FDA empfohlene Methode, da herkömmliche exklusive Methoden den Benutzern nicht helfen können, den Prozess zu verstehen und zu beherrschen. Die TOC-Analyse (Total Organic Carbon) ist eine nicht-exklusive Methode zur Messung des Gesamtkohlenstoffgehalts in Produkten und Prozessrückständen. Die TOC-Analyse liefert effektives Feedback zur kontinuierlichen Bewertung des Validierungsstands eines Reinigungsprozesses und entspricht somit den Leitlinien der FDA für bewährte Praktiken.

Ein wichtiges Problem bei der Reinigung des Verifizierungsprozesses istWie man praktische, erreichbare, bestätigbare und wissenschaftlich begründete akzeptable Standardgrenzwerte festlegt

Dieser Artikel beschreibtSo erstellen Sie mit der TOC-Analyse akzeptable Standardgrenzwerte，undStandardgrenzwerte akzeptabel machenEinhaltung des FDA-Lebenszyklus-Gesetzes zur ReinigungderBeste Bedienungsanleitung

Eine der vielen Herausforderungen bei der Implementierung eines sauberen Verifizierungsprozesses besteht darin, dass jeder ProduktionsprozessEine ArtEs gibt viele Faktoren, die den Reinigungsprozess beeinflussen, darunter Rohstoffe, Prozessprozesse, Produktionsprozesse, Betriebsraten, Mindestseriengröße (MBS), Reihenfolge der Betriebsschritte usw. Reinigungs- und Messverfahren in verschiedenen Produktionsanlagen stellen die Umsetzung von Reinigungsprüfungsverfahren in unterschiedlichem Maße vor Herausforderungen. In diesem Artikel werden keine Faktoren untersucht, die den Reinigungsprozess beeinflussen, aber die Produktionsanlagen müssen diese Faktoren vollständig verstehen, bevor sie die maximal zulässige Rückstandsmenge (MAC, Maximum Allowable Carryover) für die Reinigungsprüfung berechnen.

Bei der Umstellung eines Produkts in einer Produktionsanlage muss zunächst die maximal zulässige Rückstandsmenge (MAC) für das betreffende Produkt festgelegt werden. Wie der Name schon sagt, bezieht sich die Produktumwandelung auf das Entleeren eines Produkts (Produkt A) in einem Produktionsbehälter und das Füllen eines anderen Produkts (Produkt B), wie in Abbildung 1 gezeigt. Der MAC-Wert bezeichnet die Menge, in der Produkt A sicher in Produkt B vorhanden sein kann, ohne dass ein Sicherheitsrisiko für den Patienten entsteht.

Abbildung 1: Umwandlung von Produkt A in Produkt B, d.h. die Menge, die Produkt A in Produkt B übertragen werden kann

Vor der Berechnung des MAC sollten die klinischen Referenzwerte für das betreffende Produkt bestimmt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: die therapeutische tägliche Dosis (TDD), die zulässige tägliche Aufnahme (ADI), die halbtötliche Dosis (LD50) und die zulässige tägliche Exposition (PDE). Klinische Referenzwerte finden Sie in der Literatur oder im Internet, z. B. in der PubChem DSSTox FDA Maximum Daily Dose Database.²Unabhängig davon, woher der ursprüngliche Referenzwert stammt, den Sie bei der Berechnung verwenden, muss eine strenge wissenschaftliche Grundlage vorliegen. Der in diesem Artikel verwendete Anfangsreferenzwert stammt von DSSTox FDAMDD.

Der MAC-Wert allein reicht nicht aus, um das Reinigungsgerät in den praktischen Gebrauch zu bringen. Nachdem der MAC-Wert festgelegt wurde, muss dieser Wert in den tatsächlichen Produktgrenzwert (in ppm) umgewandelt werden. Die Produktgrenzwerte berücksichtigen die Probenahme des MAC-Wertes.

Exklusive Produktgrenzwerte können nicht direkt für nicht-exklusive TOC-Methoden verwendet werden. Abhängig von der Probenahmemethode können die spezifischen Produktgrenzwerte in TOC-Grenzwerte umgewandelt werden, indem die spezifische Konvertierungsmethode mit dem relativen Massenprozent des Kohlenstoffs in der Produktformel multipliziert wird.

Wenn zuvor die Grenzwerte für eine spezifische Methode berechnet wurden, können Sie eine spezifische Reinigungsverifizierungsmethode (z. B. HPLC, d. h. effiziente Flüssigchromatografie) mit dem Kohlenstoffprozent in der Produktformel in eine nicht-spezifische Methode (z. B. TOC) umwandeln. Wenn der API-Grenzwert für HPLC beispielsweise 10 ppm und der Kohlenstoffprozent 50% beträgt, beträgt der TOC-Grenzwert 5 ppm.

In dem obigen Beispiel wurde der Adrenalin-MAC-Wert von 1,46 mg/dm in Desiradin mit dem richtigen klinischen Referenzwert berechnet.²Bei der Reinigungsverifizierung mit der TOC-Methode wurde ein Adrenalin-TOC-Grenzwert von 21,5 ppm gemäß MAC-Werten und Probenahme ermittelt.

Nach den neuesten Praxisrichtlinien der FDA bei der Reinigungsprüfung:Lebenszyklus-Methode als beste MethodeDas Lebenszyklus-Gesetz erfordert eine kontinuierliche Überwachung und Aktualisierung der Konstruktion, Qualifizierung und Bestätigung von sauberen Prüfprozessen. Bei der Auswahl einer Analysemethode zur Bewertung der Wirksamkeit eines sauberen Validierungsprozesses sollten Sie beachten, dass eine spezifische Methode für bestimmte einzelne Wirkstoffe (API) nicht mehr die beste Methode ist, die von der FDA empfohlen wird, da eine spezifische Methode keine Konzentrationsänderungen anderer nicht quantifizierter Schadstoffe erkennen kann.

Nicht-exklusive Methoden wie TOC können alle Schadstoffe im Reinigungsprozess messen anstatt bestimmte Wirkstoffe und sind daher die beste Methode. Schadstoffe wie Abbaumittel, Zusatzstoffe und Restreinigungsmittel können beispielsweise nicht mit einer exklusiven Methode wie HPLC nachgewiesen werden, sondern mit einer nicht-exklusiven Methode wie TOC.

Diese Anwendungsliteratur zeigt, dass mit den richtigen klinischen Referenzwerten einfach akzeptable Standardgrenzwerte für einen sauberen Validierungsprozess berechnet und nachgewiesen werden können. Diese Anwendungsliteratur und die Leitlinien der US-Food and Drug Administration zur Reinigungsprüfung zeigen viele Gründe, warum die TOC-Analyse heute weit verbreitet ist.

3. „Leitlinien zu Aspekten der Reinigungsvalidierung in der PharmaZutatenpflanzen. APIC Publikationen, APIC.cefic.org,

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