Immer mehr Unternehmen nutzen die TOC-Analyse zur Reinigungsverifizierung, da sie im Vergleich zu anderen MethodenSchneller, einfacher und wirtschaftlicher. Die TOC-Methode ermöglicht eine höhere Probenanalyse und reduziert die Ausführungszeit des Reinigungsverifizierungsprozesses.Gleiches gilt auch für Verbindungen, die allgemein als wasserlöslich angesehen werden, und für makromolekulare Proteine, die in der Biotechnologieindustrie üblich sind.Darüber hinaus hat die FDA die TOC-Methode¹Standardverfahren zur Erkennung von Schadstoffrückständen.

Bei einer Reinigungsprüfung sind häufig Akzeptanzkriterien für mehrere Zielrückstände oder Verbindungen festgelegt. Die Einschränkung von HPLC besteht darin, dass es in einem ExperimentNur ein Rückstand erkennbarDaher sind bei der Reinigungsprüfung mehrere Analyseexperimente für verschiedene Verbindungen erforderlich. Viele unerwartete Schadstoffe und Reinigungsmittel in diesen Experimenten können ignoriert werden und viele unbekannte Spitzen im Chromatogramm zeigen. Da TOC eine nicht-exklusive Methode ist, kann mehr als eine Zielverbindung nachgewiesen werden.

Da die Einrichtung und Analyse zu lange dauern, dauert die Verwendung von HPLC oft einen oder zwei Tage, bis die Zertifizierung der Geräte nach den Reinigungsnormen erfolgt, was zu Produktionsausfällen führt.Unbekannte Spitzen (HPLC) und hohe Reparaturkosten sind die Ursache für AusfälleDarüber hinaus ist HPLC die am häufigsten zitierte Analysemethode in den Warnschreiben der FDA nach einer Inspektion der pharmazeutischen Anlagen. Zu den Problemen, die in den jüngsten Warnschreiben erwähnt wurden, gehören: HPLC-Methoden können zu einer unzureichenden Detektion führen, unbekannten Spitzen nicht bestimmen, das Instrument vor der Verwendung nicht korrigieren können, der Grad der Detektion gering linear ist, die Genauigkeit des Instruments unzureichend ist, das Instrument nicht in den richtigen Zustand vor der Analyse erreichen kann und so weiter.²

Auch die unzureichende Ausbildung und Zertifizierung der Bediener, die HPLC-Geräte im Labor betreiben, ist sehr besorgt.Ein kürzlicher Warnbrief schrieb: "... der Prozess des HPLC-Tests ist unvollständig, da die Laufzeit und die Aufbewahrungszeit der Probe ... nicht in den von Ihnen angebotenen experimentellen Methoden festgelegt wurden." Unsere Forscher fanden heraus, dass die Mitarbeiter in Ihrem Labor gewöhnlich den Betrieb der Chromatografie nach dem Spülen der Aktivspitze einstellen, was dazu führt, dass Spitzen, die nach dem Spülen der Aktivspitze gespült wurden, nicht erkannt werden können. ”³

Verstärkte Überwachung zeigt, dass sich die FDA der Nachteile von HPLC bewusst istDiese Erkenntnisse sind FDA “Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories”（《FDA Weitere Hinweise finden sich in den Leitlinien für die Überprüfung der Qualitätskontrolle von Arzneimitteln. "Manchmal sind die Mitarbeiter des Unternehmens nicht ausreichend ausgebildet und haben nicht genug Zeit, um Situationen herauszufinden, die weitere Untersuchungen und Erklärungen erfordern. Wenn sie also auf unerklärliche Spitzen in der Chromatografie stoßen, ignorieren sie sie, anstatt sie weiter zu bestätigen."⁴

Es ist bekannt, dass es bei der Reinigungsprüfung mit HPLC-Analysen viele Unsicherheiten gibt. Der unbekannte Gipfel, der "falsche Gipfel", ist einer der Unsicherheiten,Kann zu langen Ausschlussschwierigkeitszeiten und Ausfällen bei Validierungsvorgängen führenFrühere Probeningriffe, Schadstoffe, Blasen, Schmutz in den Säulen, verschleißte Schutzsäulen sowie Spuren von Schadstoffen und Reinigungsmitteln in den Proben sind Faktoren, die dazu führen, dass HPLC-Komponenten ersetzt werden müssen. Zum Beispiel verschleißte Polymerverbindungen oder Rohre, verschmutzte Schutzsäulen können die Spitzenform beeinflussen und müssen ersetzt werden. Abhängig von der Änderung der Spitzenform müssen die Schutzsäulen wöchentlich oder sogar täglich ersetzt werden, was die ungeplanten Reparaturkosten erheblich erhöht.

Die „Berechnung der Ausfallzeiten“ in Tabelle 1 vergleicht die Kosten für Ausfallzeiten, die durch die Analysemethoden verursacht werden, die häufig in der pharmazeutischen Industrie zur Reinigungsprüfung verwendet werden. Die "Ausfallberechnung" zeigt, dass Pharmaunternehmen eine "sehr beliebte" Präparation mit HPLC und TOC nach 315 Produktionstag (24 Stunden am Arbeitstag, 7 Tage in der Woche) produzieren.⁵Mit 750 Ressourcen für die Herstellung von Arzneimitteln mit einem jährlichen Bruttogewinn von 2.500.000.000 US-Dollar. Reinigungsprüfung mit TOC, Kosten für Pharmaunternehmen durch Produktionsstoppe97 % reduziert.

Für die Verwendung von nicht-exklusiven Methoden wurde angenommen, dass die Rückgewinnungsrate mit TOC für die Reinigungsprüfung schlechter ist, wenn es unlösliche organische Stoffe gibt, und der Rückgewinnungsprozent nicht mehr als 50% überschreiten kann. Tabelle 2 vergleicht die Prozentsatz der Baumwolle-Signatur-Recycling, die mit HPLC und TOC für drei "unlösliche organische Substanzen" analysiert wurde.

4 μg/cm TOC in 20 ml Wasser²Oder eine Millionstel der Probe, die Reaktionseffizienz ist über 50.⁶

Nach mehr als 20 Jahren der Erforschung der Reinigungsprüfung in den Vereinigten Staaten und Europa verwenden derzeit etwa die Hälfte der Pharmaunternehmen die TOC-Methode für die Reinigungsprüfung. Um Pharmaunternehmen bei der Einführung einfacher und bequemer TOC-Methoden bei der Entwicklung sauberer und verifizierter SOPs besser zu unterstützen,Sievers^®Der Analysator hat speziell das Clean Validation Support Pack erstelltUnterstützt Sie bei der schnellen Verwendung der TOC-Methode bei der Erstellung einer sauberen, verifizierten SOP.

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1. Webseite der FDA:

   fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC.

2. "The Gold Sheet", FDC-Bericht, März 2005.

3. Webseite der FDA:

   Zugriffsdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm.

4. FDA指导文档 : Leitfaden für Inspektionen von pharmazeutischen Qualitätskontrolllaboren.

5. Angenommen, dass die routinemäßige Wartung der Produktionsanlagen zu einem Ausfall führt, können die entsprechenden Berechnungen an den Sievers-Analyzer abgerufen werden.

6. Andrew W. Walsh hat den Inhalt dieses Artikels zur Verfügung gestellt.