Medikamente kleine Moleküle Kristallqualität bestimmt direkt Medikamente Reinheit, Stabilität und Bioverfügbarkeit, Kristallstellung Arbeitsstation mit den Vorteilen der automatisierten präzisen Temperaturregelung, Multi-Channel-Parallel-Screening, die Kernausrüstung für die Entwicklung von Medikamenten Kristallstellung. Die wissenschaftliche Einstellung von Parametern wie dem Verhältnis des Lösungsmittelsystems, der Kühlgeschwindigkeit und der Rührstärke ist der Schlüssel zur Realisierung von "hoher Reinheit, großen Partikeln und homogenen" Kristallprodukten. Im Folgenden werden die Prinzipien der Kristallthermodynamik und der Dynamik kombiniert, um die Einstellungstechniken der einzelnen Parameter zu demontieren und eine effektive Anleitung für die Medikamentenentwicklung zu bieten.

Das Lösungsmittelsystem-Verhältnis ist die Grundlage des Kristallscreenings, der Kern liegt in der "Regulierung der Differenz in der Löslichkeit" und der "Präzisionskontrolle der Übersättigung". Nach den polaren Eigenschaften der kleinen Moleküle des Arzneimittels muss das binäre oder mehrfache Systemdesign des "guten Lösungsmittels + Antilösungsmittels" verwendet werden: Für kleine Moleküle mit starker Polarität (wie Hydroxy- und Carboxylstruktur), wählen gute Lösungsmittel vorzugsweise polare Lösungsmittel wie Wasser, Methanol und andere, Antilösungsmittel kombiniert mit schwachen polaren Lösungsmitteln wie Ethylessig, Ölether und anderen; Nicht-polare kleine Moleküle verwenden Dichlormethan, Torphen als gute Lösungsmittel und Ortohexan als Antilösungsmittel. Die Kombinationstechnik folgt dem Prinzip der "Gradientenforschung + Löslichkeitskurve Referenz", zuerst durch Vorexperimente, um die Löslichkeitskurve bei verschiedenen Temperaturen zu zeichnen, um die Sättigungskonzentration des Medikaments in guten Lösungsmitteln zu bestimmen, und dann das Anteil der Antilösungsmittel nach einem Gradienten von 1: 1 bis 1: 10 anzupassen, die anfängliche Menge der Antilösungsmittelzusatz wird innerhalb von 20% des Gesamtvolumens des Systems gesteuert, um zu vermeiden, dass der Übersättigungsstufenanstieg zur Mikrokristallwiedervereinigung führt. Für kleine Moleküle, die schwer kristallisiert werden, können Hilfslösungsmittel (wie DMSO) eingeführt werden, um die Löslichkeit zu verbessern, aber die Dosis muss ≤ 5% sein, um zu verhindern, dass die Kristallreinheit beeinflusst wird.

Die Kühlgeschwindigkeit wirkt sich direkt auf den Kristallisierungs- und Wachstumsprozess aus und muss in Kombination mit den Kristallisationseigenschaften des Arzneimittels "Gradientenregulation" erfolgen. Die präzise Temperaturkontrollfunktion der Kristallwerkstation gewährleistet die Geschwindigkeitsoptimierung, die Kerntechnik ist "zuerst langsam und dann schnell" oder "segmentierte Kühlung": Für kleine Moleküle, die leicht übergesättigte Lösungen bilden, wird die anfängliche Kühlgeschwindigkeit bei 0,5-1 ° C / h gesteuert, in der Nähe der Sättigungstemperaturbereich (normalerweise 5-10 ° C niedriger als die Sättigungstemperatur) 2-4 Stunden aufrechterhalten, um die gleichmäßige Kernformation zu fördern; Wenn das System eine große Anzahl kleiner Kerne auftritt, wird die Kühlgeschwindigkeit auf 2-5 ° C / h erhöht, um das Kristallwachstum zu beschleunigen. Für kleine Moleküle mit langsamer Kristalldynamik muss die Strategie der "niedrigen Temperaturinduktion + langsamer Erwärmung" angewendet werden: Zuerst wird das System schnell auf 0-5 ° C reduziert, um den Kern zu induzieren, dann wird es langsam mit einer Geschwindigkeit von 0,2 ° C / h erwärmt, so dass der kleine Kern aufgelöst wird, der große Kern wächst und die Kristallgleichmäßigkeit verbessert wird. Besondere Aufmerksamkeit ist notwendig, dass die Kühlungsendpunkt-Temperatur höher als der Lösemittel-Kondensationspunkt von über 5 ° C sein sollte, um zu vermeiden, dass das Gefrieren des Systems die Kristallform zerstört.

Die Einstellung der Rührstärke muss die "Masseneffizienz" und die "Kristallintegrität" ausgleichen, um zu vermeiden, dass übermäßiges Rühren zu einem Kristallbruch führt. Das Mehrkanal-Rührermodul der kristallisierten Arbeitsstation kann unabhängige Parametereinstellung erreichen und verfolgt technisch das Prinzip der "Drei-Phasen-Rühren": die Lösungsmittelmischphase verwendet eine hohe Drehzahl (200-300 U/min), um sicherzustellen, dass gute Lösungsmittel und Antilösungsmittel gleichmäßig vermischt werden, so dass kleine Moleküle des Medikaments schnell gelöst werden; Die Kristallisationsphase wird auf eine mittlere Drehzahl (100-150 Umdrehungen pro Minute) abgekühlt, fördert die Diffusion von Lösungsmitteln auf die Kernoberfläche durch sanfte Rühren, beschleunigt das Kristallwachstum und verhindert gleichzeitig die Ablagerung von Kristallen; Die Spätkristallisation wird auf eine niedrige Drehzahl (50-80 U/min) reduziert, um die Kollisionsreibung zwischen den Kristallen zu reduzieren und die Integrität der Kristallform zu schützen. Für klebrige größere Lösungsmittelsysteme muss die Rührgeschwindigkeit angemessen erhöht werden, aber nicht mehr als 350 U/min, die mit der Optimierung des Paddeltyps (z. B. Ankerbodel anstelle von Paddelpaddel) kombiniert werden können, um die Mischung des Systems zu verbessern.

Darüber hinaus kann die Parameter-Synergieoptimierung nicht vernachlässigt werden: Wenn der Anteil an Antilösungsmitteln des Lösungsmittelsystems hoch ist, müssen die Kühlgeschwindigkeit und die Rührstärke verringert werden, um eine Übersättigung zu vermeiden, die nicht kontrolliert wird; Bei Systemen mit hoher Viskosität sollte die Rührgeschwindigkeit erhöht werden, während die Kühlgeschwindigkeit verlangsamt wird und der Massentransfer und der Kristallisationsprozess ausgewogen werden. Die Echtzeit-Überwachungsfunktion der Kristallwerkstation kann die Parameteranpassung unterstützen, den Wachstumszustand des Kristalls durch die Beobachtung des Mitotogranulators beobachten, die Kühlrate reduzieren, wenn zu viele Mikrokristalle auftreten, und die Rührstärke optimieren, wenn die Kristallgröße ungleichmäßig ist.

Der Kern der Parametereinstellung für das Mikromolekular-Kristallsieben von Medikamenten ist die "thermodynamische Anpassung + dynamische Regulierung", das Lösungsmittelverhältnis bestimmt die Kristallmöglichkeit, die Kühlungs- und Rührparameter bestimmen die Kristallqualität. Es wird empfohlen, mit Hilfe der automatisierten Screening-Funktion der Kristallwerkstation mehrfaktorische orthogonale Experimente zu entwerfen, um die Parameterkombinationen schnell zu sperren.