Vorwort

Knochenmarkquellen unterdrückende Zellen (MDSCsEs handelt sich um pathologisch aktivierte Neutrophile und Mononuklezyten mit starker immunsuppressiver Aktivität. Sie sind mit der Regulierung der Immunantwort unter vielen pathologischen Bedingungen verbunden und sind eng mit den unerwünschten klinischen Ergebnissen von Krebs verbunden. Es gibt einen wichtigen Unterschied zwischen MDSCs und typischen Neutrophilen und Mononukleosen, und die jüngste Forschung beschreibt einige neue Merkmale von MDSCs in Bezug auf das Genom und den Stoffwechsel, die die spezifische Funktion von MDSCs gestalten und zur gezielten Therapie auf der Grundlage dieser Zellen beitragen, insbesondere bei Krebs und Autoimmunerkrankungen. Die Funktion der ersten MDSCs verschlimmert die Krankheit, während die letzteren MDSCs den Schweregrad der Krankheit begrenzen können.

Definitionen und Merkmale von MDSCs

Bei Menschen und Mäusen gibt es zwei Hauptkategorien von MDSCs, die je nach Quelle aus der Granulozytlinie und der Mononukleozytlinie klassifiziert werden, nämlich Granulozyt / Polynukleozyt MDSCs (PMN-MDSCsMononukleare Zellen (MDSCs)M-MDSCs). Darüber hinaus wurde eine kleine Gruppe von myelogenen Vorläuferzellen mit Charakteristiken von interstellaren Knochenmarkstammzellen bei Menschen entdeckt und als "frühe interstellare Knochenmarkstammzellen" benannt. Diese Gruppe von Zellen hat eine starke immunsuppressive Funktion und besteht hauptsächlich aus myelogenen Vorläuferzellen und Vorläuferzellen, die weniger als 5% der Gesamtzahl von MDSCs ausmachen.

Der pathologische Zustand der Immunaktivierung ist ein gemeinsames Merkmal des Auftretens von MDSCs, wobei die typische Knochenmarkzellaktivierung eine Reaktion auf Pathogene und Gewebeschäden ist, hauptsächlich durch gefährdungsbezogene molekulare Muster (DAMPsPathogen-bezogene Molekularmuster (PAMPs(und Toll-Rezeptoren)TLRAktivierung zum Antrieb. Im Gegensatz dazu ist die pathologische Aktivierung auf eine anhaltende Stimulation der Myelozellen zurückzuführen, die durch die langfristige Anwesenheit von myeloïden Wachstumsfaktoren und entzündlichen Signalen in einer Umgebung mit Krebs, chronischen Infektionen oder Entzündungen sowie Autoimmunerkrankungen verursacht wird. Beispiele für solche Aktivierungssignale sind Zytokine und verschiedene Wachstumsfaktoren wie GM-CSF, M-CSF, IL-6, IL-1β, Adenosinsignale oder Endogennetze.ERStresssignale.

In den vergangenen Jahren hat sich der Low Density Lipoprotein Receptor 1 (LOX1Es ist ein spezifischer Marker für menschliche PMN-MDSCs geworden, die verwendet werden können, um diese Zellen im Blut von Tumorpatienten und im Tumor zu identifizieren. Darüber hinaus können M-MDSCs von peripheren mononukleären Blutzellen durch die Detektion der Expression von MHCII unterschieden werden, und neue Moleküle, die kürzlich entdeckt wurden, könnten dazu beitragen, diese Zellpopulationen weiter zu beschreiben.

Die Hauptmerkmale von MDSCs sind ihre Fähigkeit, die Immunantwort zu unterdrücken, einschließlich durch T-Zellen, B-Zellen und natürliche Tötung (NKZellmittelte Immunantwort. M-MDSCs und PMN-MDSCs besitzen wichtige biochemische Eigenschaften zur Unterdrückung der Immunantwort, einschließlich Signaltransduction und Transkriptionsaktivatoren3 (STAT3Expression-Upregulation, Endomatic-Netz-Stress-Induktion, Argininase-1-Expression und S100A8/A9-Expression.

Sie haben auchEigenschaften, die ihre Fähigkeit beeinflussen können, verschiedene Aspekte der Immunantwort zu regulieren. Zum Beispiel werden PMN-MDSCs bevorzugt mit aktivem Sauerstoff (ROSPeroxynitrite, Arginase 1 und Prostaglandin E2 (PGE2(zur Vermittlung der Immunsuppression, während M-MDSCs Stickoxid verwenden)NEINImmunsuppressive Zellkine (IL-10 und TGF-β(und Immunregulationsmoleküle)wie PD-L1(Ausdruck).

Genetische Transkriptionscharakteristiken von Tumor MDSCs

PMN-MDSCs haben unterschiedliche Transkriptionsspektrummerkmale im Vergleich zu Neutrophilen.Insbesondere zeigten PMN-MDSCs eine hohe Expression von Genen, die mit Zellzyklen, Autophagie, G-Protein-Signalisierung und CREB-Wegen verbunden sind.Neutrophile zeigen eine hohe Expression von Genen, die mit NF-κB-Signalisierung verbunden sind, über CD40-, IL-1-, IL-6-, TLR- und TNF-Wege sowie Lymphotoxin-beta-Rezeptor-Signalisierung.

M-MDSCs und mononukleäre Zellen haben auch unterschiedliche Transkriptionsspektrummerkmale. M-MDSCs zeigen mehrere Gene, die mit der Neutrophilfunktion verbunden sind, einschließlich des CXC-Chemofaktor-Rezeptors 1 (der CXCR1). Es gibt erhebliche Überlappungen zwischen den genetischen Merkmalen von PMN-MDSCs und M-MDSCs, was darauf hindeutet, dass sowohl Neutrophile als auch Mononuklezyten ähnliche immunsuppressive Merkmale erhalten können.

CD84 wurde als Marker für MDSCs in Tumoren identifiziert. CD84 ist auf hohen Niveaus in PMN-MDSCs ausgedrückt, die von primären Tumoren und Milz isoliert wurden, und MDSCs mit hoher CD84-Expression zeigten eine erhöhte Fähigkeit, T-Zellen zu hemmen und die aktive Sauerstoffproduktion. MDSCs habenTranskriptionsspektrum, gekennzeichnet durch den Ausdruck von entzündungsproventiven und immunsuppressiven Wegen. Die Unterscheidung von MDSCs von herkömmlichen Mononukleosyten und Neutrophilen ist entscheidend für die Entwicklung effektiver Therapien gegen MDSCs.

Metabolische Merkmale von Tumor MDSCs

Metabolische Reprogrammierung ist eines der Merkmale eines Tumors.Tumorzellen reprogrammieren ihren Stoffwechsel, um einen hohen Energiebedarf aufrechtzuerhalten und so eine schnelle Vermehrung, Überleben und Differenzierung zu unterstützen.Der Wettbewerb um Nährstoffe und Sauerstoff in der Tumor-Mikroumgebung zwingt die Immunzellen, sich an ihren Stoffwechsel anzupassen.MDSCs durch AuswahlderMetabolische Wege, um die Umgebung zu wahrnehmen und zu reagieren, um ihre Tumorfunktion zu unterdrücken und zu fördern.

Lipidmetabolismus von MDSCs

Es gibt ausreichende Hinweise darauf, dass sich der Lipidmetabolismus von MDSCs verändert, was eine entscheidende Rolle bei ihrer Differenzierung und Funktion spielt.

Die Lipidaufnahme, vermittelt durch die Erhöhung des CD36-Rezeptors, fördert den Übergang von der Glykolyse zur Fettsäureoxidation (der FAOAls Hauptenergiequelle für tumorbezogene MDSC. CD36-Fehler oder FAO-Unterdrückung beeinflussen die Unterdrückungsfunktion von MDSCs, verlangsamen das Tumorvachstum und verbessern die Wirksamkeit der Chemotherapie und Immuntherapie.

In den letzten Jahren wurden Fettsäure-Transportproteine 2 (FATP2Es wird als regulatorischer Faktor für die Hemmung von PMN-MDSCs angesehen. FATP2 ist verantwortlich für die Aufnahme von Erdnusstetranelsäure und die anschließende Synthese von PGE2. Die Suppression von FATP2 eliminiert die Suppressionsfunktion von PMN-MDSCs und verbessert die Wirksamkeit der Tumor-Immuntherapie.

Glukosemetabolismus von MDSCs

MDSCs zeigten eine Erhöhung der Glykolyse, des Pentatophosphorsäurewegs und des Tricarbonsäurezyklus während der Differenzierung und Aktivierung. Die Erhöhung des Glykolyseweges verhindert die ROS-vermittelte Apoptose durch die antioxidative Aktivität des Glykolyse-Zwischenprodukts Phosphatenol-Acetonsäure, wodurch MDSCs vor der Apoptose geschützt und ihr Überleben gefördert wird.

Bei Sauerstoffmangel ist der Sauerstoffmangel-Induktor 1α (HIF1αDie Aktivierung von MDSC induziert den Wandel von der Oxidationsphosphorylation zur Glykolyse. HIF1α ist ein wichtiger regulatorischer Faktor für die Differenzierung und Funktion von MDSCs in der Tumor-Mikroumgebung. HIF1α fördert die Differenzierung von M-MDSCs in tumorbezogene Makrophagen durch Mechanismen, die CD45 Tyrosinphosphatase-Aktivität und STAT3-Aktivität reduzieren.

Aminosäurenmetabolismus von MDSCs

MDSCs regulieren die Funktion der T-Zellen, indem sie essentielle Stoffwechselprodukte wie Argin, Tricin und Cystein aus der Mikroumgebung entfernen. Die Reduktion von Arginine durch die Aufregulation von Argininase 1 ist einer der Mechanismen der T-Zell-Unterdrückung von MDSCs. Der Argininabbau durch NOS2 ist ein weiterer entscheidender Inhibitionsmechanismus für MDSCs, deren Freisetzung von Peroxynitriten die Apoptose der T-Zellen induziert sowie die Funktion und Migration der T-Zellen hemmt. Der von IDO abhängige Trosin-Stoffwechsel ist ein weiterer Weg, um MDSCs die Immunantwort zu unterdrücken. MDSCs reduzieren die Mengen an Tricin in der äußeren Umgebung, indem sie IDO induzieren, die diese essentielle Aminosäure in N-Formalylurin zerlegt.

MDSCs für gezielte therapeutische Anwendungen bei Tumoren

Obwohl interepidermale Stammzellen eine kurze Lebensdauer im Gewebe haben, werden sie ständig an chronische entzündliche Stellen rekrutiert, so dass sie eine dauerhafte Wirkung an diesen Stellen ausüben können.Aufgrund ihrer kürzeren Lebensdauer im Gewebe ist es jedoch schwierig, den pathologischen Aktivierungszustand dieser Zellen im Gewebe umzukehren.Daher kann eine wirksame Therapie gezielt werden, indem sie die Differenzierung von MDSCs blockiert, ihre Migration in das betroffene Gewebe hemmt oder durch die Kontrolle der Gewebemikroumgebung.

Auswirkungen auf die Rekrutierung von MDSCs

Die Migration von Neutrophilen und PMN-MDSCs zu Tumoren wird hauptsächlich durch den Chemo-Faktor-Rezeptor CXCR2 angetrieben. Durch die Genknockout von CXCR2 oder die Blockierung der Tumorerekrution von PMN-MDSC mit kleinen Molekülen-CXCR2-Inhibitoren kann die Prognose für metastatisches Sarkom verbessert werden und die Wirksamkeit der Anti-PD-1-Therapie bei etablierten Tumoren verbessert werden.

MDSCs löschen

MDSCs sind kurzlebige Zellen, die ständig ersetzt und in den Blutkreislauf freigegeben werden. Die Erschöpfung von Zellen mit hoher Aktualisierungsrate kann eine Herausforderung sein, aber es gibt mehrere Methoden, die ermutigende Ergebnisse liefern. Chemotherapeutische Medikamente wie 5-Fluoruresin, Carplatin, Cialis oder Gisitabin können die Anzahl der zirkulierenden MDSCs reduzieren und eine stärkere anti-tumorale Immunantwort fördern, aber diese Medikamente sind nicht spezifisch für MDSCs und beeinflussen alle schnell vermehrenden Zellen, einschließlich der anti-tumoralen T-Zellen.

Eine feinere Methode ist die Verwendung von Antikörpern zur Identifizierung von CD33, einem Marker, der auf der Oberfläche der menschlichen Myelozellen ausgedrückt wird. In klinischen Phase-II-Studien mit Toxinen (OzogamicinEin gekoppelter MonoklonAntikörper gegen CD33（GemtuzumabEine gute Wirkung der Entfernung von MDSCs, die CD33 ausdrücken, wurde gezeigt.

Die Erkennung von CD33 wurde verwendet, um drei spezifische CD16- und IL-15-Rezeptoren (Trike). Das Molekül (GTB-3550Vernetzte NK-Zellen, die CD33 und CD16 ausdrücken, induzieren Zytotoxizität und Proliferation von ADCC und NK-Zellen. obwohlGTB-3550Es wurde erwiesen, dass MDSCs die Inhibition von TIGIT vermittelten NK-Zellen reduzieren, aber das Fehlen von ADCC-abhängigen MDSCs könnte ein weiterer möglicher Wirkungsmechanismus sein.

Die Aktivierung von Endostatik-Stress ist charakteristisch für MDSCs, was sie von Mononukleären und Neutrophilen unterscheidet. Aktivierung des Endomatic Stress-Weges induziert MDSC auf DR5(Ein TRAIL-RezeptorDie Upregulation, die auf dieses Molekül ausgerichtet ist, kann die MDSC-Apoptose schnell induzieren. Ein DR5 AntikörperDS-8273aEs wurde auch in einer Phase klinischer Studien getestet. Diese Behandlung war gut verträglich und induzierte eine selektive Abnahme von MDSCs bei verschiedenen Arten von fortgeschrittenen Krebspatienten, die mit einer Erhöhung des progressionsfreien Überlebens verbunden waren.

Leber-X-Rezeptoren (LXREs hat erhebliche Auswirkungen auf das Überleben von MDSC. Die LXR-Aktivierung war in der Lage, die Apoptose von MDSCs durch Apolipoprotein E (APOE) Signaltransduktion induziert, wodurch die Anzahl von MDSCs signifikant reduziert. Das präklinische Tumormodell reagiert gut auf zwei LXR-Agitatoren:GW3956 und RGX-104RGX-104 befindet sich derzeit in einer Phase-Studie und die ersten Ergebnisse zeigen, dass das Medikament die Aktivierung von T-Zellen fördert und die Anzahl von PMN-MDSC und M-MDSC im Zyklus effektiv reduziert.

Umprogrammierung von MDSCs

Die Blockierung der immunsuppressiven Funktion von MDSC verbessert die antitumorale Immunantwort. Frühere Studien zeigen,Vollständige Transretinsäure（ATRAFörderung der Differenzierung von Mäusen und menschlichen MDSCs zu Makrophagen und dendritischen Zellen und töten PMN-MDSCs. In präklinischen Modellen von Brustkrebs hat sich gezeigt, dass die Entfernung von MDSCs durch ATRA-Therapie die Wirksamkeit von VEGFR2-Inhibitoren als antiangiogene Therapie verbessert.

Mit FATP2-InhibitorenLipofermataDie Behandlung von Mäusen kann das Tumorwachstum signifikant reduzieren. Darüber hinaus hat es eine Synergie mit der Anti-CTLA4-Antikörper-Therapie. Da die Biosynthese von PGE2 als nachgelagertes Ziel von FATP2 angesehen wird, sind diese Ergebnisse im Einklang mit der Rolle von PGE2 als wirksamer Inhibitor der T-Zellfunktion bei Krebs.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass PERK-Wege, die auf Endomatische Stressreaktionen abzielen, tumorbezogene M-MDSCs in Zellen mit antitumoraler Funktion umprogrammieren können. In präklinischen Modellen verbesserte die PERK-Inhibition die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren. Eine andere Methode besteht darin, TOLLIP anzugreifen, ein Signalkopplermolekül, das in Knochenmarkzellen ausgedrückt wird und an der Immunsuppressionsfunktion von PMN-MDSCs beteiligt ist. Obwohl TOLLIP-Blocker noch nicht in der Studie getestet wurden, machen diese Ergebnisse TOLLIP zu einem interessanten Ziel für die Krebsimmuntherapie.

Zielgerichtete therapeutische Anwendungen von MDSCs bei Autoimmunerkrankungen

In früheren Studien zeigten MDSCs eine schützende Wirkung gegen Asthma und Atemwegsentzündungen, indem sie die TH2-Immunantwort unterdrückten, die eine der Hauptursachen für Atemwegsentzündungen ist. Die Übertragung von MDSCs an Mäuse mit allergischen Atemwegsentzündungen kann die Schwere der Erkrankung verringern. Darüber hinaus zeigten MDSCs auch eine schützende Wirkung in Mausmodellen mit Trockensyndrom und Arthritis.

MDSCs sind auch mit dem Auftreten oder Fortschreiten von entzündlichen Darmkrankungen verbunden. In einem Mausmodell von Dickdarmzündung verringerte die Verwendung von Histoproteinmethyltransferase-Inhibitoren die Schwere der Erkrankung, indem sie die Ansammlung von immunsuppressiven MDSCs im Dickdarm induzierte. Darüber hinaus werden mTOR-Inhibitoren und Gratiramycin-Acetat (Eine Verbindung, die zur Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen istTherapeutische Wirksamkeit wurde in Mausmodellen zur Behandlung von Colonitis durch die Verbesserung der Inhibition von MDSCs gezeigt.

Perspektiven

Neue BeweiseEs wurde gezeigt, dass MDSCs in vielen pathologischen Umgebungen eine entscheidende Rolle bei der Bildung einer Immunantwort spielen.Obwohl wir bereits die wichtigsten genetischen Transkriptionsspektrume und metabolischen Merkmale dieser Zellen kennen, muss die genaue genomische Charakteristik von MDSCs in einer klinischen Umgebung identifiziert und analysiert werden.Eine große Herausforderung besteht darin, festzustellen, ob PMN-MDSCs in kleinere Gruppen mit spezifischen funktionellen Merkmalen unterteilt werden können oder ob sie eine diskrete einzelne Population repräsentieren, die sich von klassischen Neutrophilen unterscheidet;Das gilt auch für M-MDSCs.

Schließlich:Die Herausforderung bleibt, wie man MDSCs am besten selektiv angreift. Vielleicht werden wir in den kommenden Jahren mit starken Anstrengungen sehen, ob das Zielen auf diese Zellen die klinischen Ergebnisse in verschiedenen Krankheitsumgebungen verbessern kann.

Referenzen:

1.

Mihrloid-abgeleitete Suppressorzellen in der Ära der zunehmenden myeloiden Zelldiversität. Nat Rev Immunol. 2021 1. Februar; 1-14.