China Pharmacopoeia 2020 Leitlinien für Stabilitätsprüfungen

9001 Leitlinien zur Stabilitätsprüfung von Rohstoffen und Präparaten

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1. Rohstoffe

Die Rohstoffe müssen die folgenden Tests durchführen.

a) Einflussfaktoren-Test

Dieser Test wurde unter intensiveren Bedingungen durchgeführt als der Beschleunigungstest. Ziel ist es, die inhärente Stabilität eines Arzneimittels zu untersuchen, die Faktoren zu verstehen, die seine Stabilität beeinflussen, sowie mögliche Abbauwege und Abbauprodukte, um wissenschaftliche Grundlagen für den Herstellungsprozess, die Verpackung, die Lagerbedingungen und die Festlegung von Abbauproduktenanalysemethoden zu liefern. Die Probe kann mit einer Partie Rohstoffe durchgeführt werden, die Probe in einem geeigneten Öffnungsbehälter (wie eine Wagflasche oder eine Petrischale) platziert werden, die eine dünne Schicht mit einer Dicke von ≤5 mm und die Rohstoffe mit einer Dicke von ≤10 mm ausgelegt werden, um die folgenden Tests durchzuführen. Wenn die Testergebnisse deutliche Veränderungen im Abbauprodukt feststellen, sollten ihre potenziellen Gefahren berücksichtigt werden und ggf. qualitative oder quantitative Analysen des Abbauprodukts durchgeführt werden.

(1) Hochtemperatur-Testprobe Öffnung in einem geeigneten sauberen Behälter, 60 ° C Temperatur für 10 Tage, Probenahme am 5. und 10. Tag, nach der Stabilität Schwerpunkt Prüfung. Wenn der Probengehalt unter der vorgeschriebenen Grenze liegt, wird der Test unter 40 ° C durchgeführt. Bei 60 °C: Keine deutlichen Veränderungen, wird der 40 °C-Test nicht mehr durchgeführt.

(2) Hochfeuchtigkeitsprüfung für die Öffnung der Probe in einem dichten Behälter mit konstanter Feuchtigkeit, bei 25 ° C unter den Bedingungen der relativen Feuchtigkeit von 90% ± 5% für 10 Tage platziert, am 5. und 10. Tag Probenahme, nach den Anforderungen der Stabilitätsschwerpunktprüfung, während das Gewicht der Probe vor und nach dem Test genau gewogen wird, um die Feuchtigkeitsabsaugungs- und Feuchtigkeitsleistung der Probe zu untersuchen. Wenn die Absorption von Feuchtigkeit um mehr als 5% gewinnt, wird die gleiche Methode unter den Bedingungen der relativen Feuchtigkeit von 75% ± 5% getestet; Wenn die Feuchtigkeitsaufnahme um weniger als 5 % steigt und andere Prüfungen die Anforderungen erfüllen, wird diese Prüfung nicht mehr durchgeführt. Konstante Feuchtigkeitsbedingungen können gesättigte Salzlösung in einem geschlossenen Behälter wie Trockner unterhalb platziert werden, je nach den Anforderungen an unterschiedliche relative Luftfeuchtigkeit können NaCl-gesättigte Lösung (relative Luftfeuchtigkeit 75% ± 1%, 15,5 ~ 60 ° C) und KNO3-gesättigte Lösung (relative Luftfeuchtigkeit 92,5%, 25 ° C) ausgewählt werden.

(3) starkes Licht Beleuchtung Test für die Probeöffnung inMit Sonnenlichtim Lichtkasten oder in anderen geeigneten Lichtgeräten,Die Lichtquelle kann eine beliebige Ausgangsquelle auswählen, die dem Emissionsstandard D65/ID65 ähnlich ist, oder gleichzeitig mit kaltweißen Leuchtstofflampen und nahe UV-Lampen ausgesetzt ist, und10 Tage unter einer Lichtstärke von 4500Lx ± 500Lx platziert und am 5. und 10. Tag Probenahme durchgeführt, um das Element mit Stabilitätsschwerpunkt zu prüfen, wobei besondere Aufmerksamkeit auf die Veränderung des Aussehens der Proben gelegt wird.

In Bezug auf Lichtgeräte wird empfohlen, eine stereotypische Ausrüstung "dimmbare Lichtbox" zu verwenden, die auch in einem Schrank installiert werden kann.Anzahl der Lichterentsprechende Lichtquellezur Erreichung der vorgeschriebenen Beleuchtung. Die Höhe des Teststands in der Box kann eingestellt werden, der Pumpen über der Box installiert wird, um mögliche Wärme zu entfernen, das Feld ist mit einem Leuchtmesser ausgestattet, das die Beleuchtung in der Box jederzeit überwachen kann, die Beleuchtungsbox sollte nicht durch natürliches Licht gestört werden und die Beleuchtung konstant halten, während der Staub nicht in die Lichtbox eintritt.

Darüber hinaus können Tests nach der Natur des Arzneimittels entworfen werden, wenn dies erforderlich ist:Untersuchung des pH-Wertes von Rohstoffen in Lösung oder Mischung oder im breiteren pH-BereichSauerstoff und andere BedingungenZu prüfenAuswirkungen auf die Stabilität des Arzneimittels und Analysemethoden zur Untersuchung der Zersetzungsprodukte. Innovative Medikamente sollten die notwendige Analyse der Eigenschaften der Zersetzungsprodukte durchführen.Gefrierkonservierte Rohstoffe sollten ihre Veränderungen in der Produktqualität unter wiederholten Gefrierschmelzbedingungen überprüfen. Bestimmte Abbauprodukte, die unter beschleunigten oder langfristigen Lagerbedingungen nicht gebildet werden, müssen nicht speziell untersucht werden.

b) Beschleunigte Versuche

Dieser Test wurde unter beschleunigten Bedingungen durchgeführt. Ziel ist es, die Stabilität eines Arzneimittels durch Beschleunigung der chemischen oder physikalischen Veränderungen zu untersuchen und die notwendigen Informationen für die Konstruktion, Verpackung, Transport und Lagerung von Präparaten bereitzustellen. Für die Testanforderungen 3 Chargen, nach Marktverpackung, unter Bedingungen der Temperatur von 40 ° C ± 2 ° C, relative Luftfeuchtigkeit von 75% ± 5% für 6 Monate. Die verwendeten Geräte sollten in der Lage sein, die Temperatur ± 2 ° C und die relative Luftfeuchtigkeit ± 5% zu kontrollieren und die wirkliche Temperatur und Luftfeuchtigkeit zu überwachen. Die Probenahme erfolgt jeweils am Ende des ersten, zweiten, dreimonatigen und sechsmonatigen Testzeitraums und untersucht das Projekt nach Stabilitätsschwerpunkt. Unter den oben genannten Bedingungen, wenn die Prüfung innerhalb von 6 Monaten nicht den festgelegten Qualitätsnormen entspricht, sollte der Beschleunigungstest unter mittleren Bedingungen durchgeführt werden, nämlich bei einer Temperatur von 30 °C ± 2 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 65 % ± 5 % (Na2CrO4-gesättigte Lösung verfügbar, 30 °C, relative Luftfeuchtigkeit von 64,8 %).Mindestens zwölf Monate dauern und alle Untersuchungen umfassen, wobei die Prüfung mindestens vier Zeitpunkte umfasst (z. B. 0, 6, 9, Dezember). Beschleunigte Versuche, empfehlen die Verwendung von wasserdifferten elektrischen Thermostaten (20 ~ 60 ℃). Der Trockner mit einer gesättigten Salzlösung mit einer bestimmten relativen Luftfeuchtigkeit sollte in der Lage sein, die gewünschte Temperatur zu kontrollieren, und die Temperatur der einzelnen Teile der Anlage sollte gleichmäßig sein und für den langfristigen Gebrauch geeignet sein. Es können auch Feuchtigkeitsstate oder andere geeignete Geräte verwendet werden.

Medikamente, die besonders empfindlich für Temperaturen sind, können nur im Kühlschrank (4 bis 8 ° C) aufbewahrt werden, und beschleunigte Tests dieses Medikaments können bei einer Temperatur von 25 ° C ± 2 ° C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60% ± 10% für eine Dauer von 6 Monaten durchgeführt werden.

Für die eingefrorene Lagerung von Arzneimitteln sollten eine Reihe von Proben zur angemessenen Zeit bei einer Temperatur (z. B. 5 °C ± 3 °C oder 25 °C ± 2 °C) getestet werden, um die Auswirkungen kurzfristiger Abweichungen von den Lagerbedingungen des Etiketts (z. B. beim Transport oder Handling) auf das Arzneimittel zu verstehen.

c) Langzeitversuche

Langzeitversuche werden unter den tatsächlichen Lagerbedingungen durchgeführt, die dem Arzneimittel nahe liegen, mit dem Ziel, eine Grundlage für die Geltungsdauer des Arzneimittels zu schaffen. Für die Probe 3 Chargen, Marktverpackung, unter den Bedingungen der Temperatur 25 ℃ ± 2 ℃, relative Luftfeuchtigkeit 60% ± 10% für 12 Monate oder unter den Bedingungen der Temperatur 30 ℃ ± 2 ℃, relative Luftfeuchtigkeit 65% ± 5% für 12 Monate platziert, das ist der Unterschied zwischen dem südlichen und nördlichen Klima in China berücksichtigt wird, was die oben genannten beiden Bedingungen bestimmt werden. Die Probenahme erfolgt alle 3 Monate und wird in den Zeiträumen 0, 3, 6, 9 und 12 Monate nach dem Stabilitätsschwerpunkt getestet. Nach zwölf Monaten ist eine weitere Untersuchung erforderlich: 18, 24 und 36 Monate. Vergleichen Sie die Ergebnisse mit 0 Monaten, um die Gültigkeitsdauer des Medikaments zu bestimmen. Aufgrund der Dispersion der experimentellen Daten sollte in der Regel eine statistische Analyse mit einer 95-prozentigen Zuverlässigkeit durchgeführt werden, um eine angemessene Gültigkeitsdauer zu erzielen. Wenn der Unterschied zwischen den Ergebnissen der statistischen Analyse in drei Partien geringer ist, wird der Durchschnittswert als Gültigkeitsdauer bezeichnet, wenn der Unterschied größer ist, wird die kürzere als Gültigkeitsdauer bezeichnet. Wenn die Daten darauf hindeuten, dass die Ergebnisse nur geringfügig variieren und das Medikament sehr stabil ist, wird keine statistische Analyse durchgeführt.

Für besonders temperaturempfindliche Medikamente können Langzeitversuche 12 Monate unter Temperaturen von 6 ℃ ± 2 ℃ gelagert werden, nach den oben genannten Zeitanforderungen getestet werden, nach 12 Monaten müssen weiterhin nach den Vorschriften untersucht werden, um die Gültigkeitsdauer unter Lagerbedingungen zu entwickeln.

Für die gefrierten Medikamente können Langzeitversuche mindestens 12 Monate unter Temperaturen von -20 °C ± 5 °C durchgeführt werden.

Langfristige Tests mit einer Temperatur von 25 ℃ ± 2 ℃, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60% ± 10%, oder einer Temperatur von 30 ℃ ± 2 ℃, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 65% ± 5%, basieren auf dem Klimabereich. Das Klima ist in der folgenden Tabelle zu sehen.

II. Medikamente

Die Stabilitätsstudie von Arzneimitteln sollte zuerst die relevanten Informationen über die Stabilität von Rohstoffen überprüfen, insbesondere die Auswirkungen von Temperatur, Feuchtigkeit und Licht auf die Stabilität von Rohstoffen verstehen, und im Prozess der Verschreibungsscreening und -gestaltung basierend auf den Eigenschaften des Hauptarzneimittels und der Zusatzstoffe beziehen sich auf die Testmethoden von Rohstoffen, Einflussfaktoren-Tests, beschleunigte Tests und Langzeittests, unter bestimmten Bedingungen kann die Klammermethode und die Matrixmethode angewendet werden, um das Versuchsschema zu vereinfachen.

a) Einflussfaktoren-Test

Der Zweck dieses Tests ist es, die Verpflichtungsfähigkeit der Präparate sowie den Produktionsprozess und die Verpackungsbedingungen zu untersuchen. Für den Test mit 1 Charge durchgeführt, wird die Probe wie Tabletten, Kapseln, Injektionen (Injektion steriles Pulver wie Cirin in Flaschen, kann nicht öffnen, um die streng versiegelte Integrität zu erhalten), entfernen Sie die Verpackung, die geeignete Öffnung in einem Behälter, die Durchführung von Tests mit hoher Temperatur, hoher Feuchtigkeit und starker Lichtbeleuchtung, Testbedingungen, Methoden, Probenahmezeit und Rohstoffe sind die gleichen, die Schwerpunkte sind in der Tabelle.

Bei Zwischenprodukten oder Arzneimitteln, die gefrierkonserviert werden müssen, ist die Veränderung der Produktqualität unter mehreren wiederholten Gefrierschmelzungsbedingungen zu prüfen.

b) Beschleunigte Versuche

Diese Versuche werden unter beschleunigten Bedingungen durchgeführt, mit dem Ziel, die Stabilität eines Arzneimittels durch Beschleunigung der chemischen oder physikalischen Veränderungen zu untersuchen und die notwendigen Informationen für die Verschreibungsentwicklung, Prozessverbesserungen, Qualitätsforschungen, Verpackungsverbesserungen, Transport und Lagerung zu liefern. Für die Testanforderungen 3 Chargen, nach Marktverpackung, unter Bedingungen der Temperatur von 40 ° C ± 2 ° C, relative Luftfeuchtigkeit von 75% ± 5% für 6 Monate. Die verwendeten Geräte sollten in der Lage sein, die Temperatur ± 2 ° C und die relative Luftfeuchtigkeit ± 5% zu kontrollieren und die tatsächliche Temperatur und Luftfeuchtigkeit zu überwachen. Die Probenahme erfolgt jeweils am Ende des ersten, zweiten, dreimonatigen und sechsmonatigen Testzeitraums und untersucht das Projekt nach Stabilitätsschwerpunkt. Unter den oben genannten Bedingungen, wenn die Prüfung innerhalb von sechs Monaten nicht den festgelegten Qualitätsnormen entspricht, ist die Beschleunigungsprüfung unter mittleren Bedingungen durchzuführen, nämlich bei einer Temperatur von 30 °C ± 2 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 65 % ± 5 %.Mindestens zwölf Monate dauern und sollten alle Untersuchungen umfassen, wobei die Prüfung mindestens vier Zeitpunkte umfasst (z. B. 0, 6, 9, Dezember).

Lösungsmittel, Mischmittel, Emulsionen, Injektionsmittel und andere Präparate, die wasserbasierte Medien enthalten, können keine relative Feuchtigkeit erfordern. Die zur Prüfung verwendeten Geräte sind identisch mit den Rohstoffen.

Medikamente, die besonders temperaturempfindlich sind, können nur in einem Kühlschrank (4 bis 8 ° C) aufbewahrt und verwendet werden, und beschleunigte Tests solcher Medikamente können bei einer Temperatur von 25 ° C ± 2 ° C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60% ± 10% für eine Dauer von 6 Monaten durchgeführt werden.

Bei einer Zubereitung, die zur Gefrierlagerung vorgesehen ist, sollte eine Menge Proben zu einer angemessenen Zeit bei einer Temperatur (z. B. 5 °C ± 3 °C oder 25 °C ± 2 °C) getestet werden, um die Auswirkungen einer kurzfristigen Abweichung von den Lagerbedingungen des Etiketts (z. B. beim Transport oder beim Handling) auf die Zubereitung zu verstehen.

Emulsionen, Mischungen, Salben, Kremen, Pasten, Gele, Augencremen, Kapseln, Aerosols, Schaumplatten und Schaumpartikel sollten direkt unter einer Temperatur von 30 ° C ± 2 ° C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 65% ± 5% getestet werden, andere Anforderungen sind die gleichen wie oben.

Arzneimittel, die in durchlässigen Behältern verpackt sind, wie z. B. Infusionsbeutel aus Polyethylen mit niedriger Dichte, Kunststoffampullen, Behälter für Augenpräparate usw., sollten bei einer Temperatur von 40 ° C ± 2 ° C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 25% ± 5% getestet werden (eine gesättigte Lösung von CH3COOK • 1,5 H2O ist verfügbar).

c) Langzeitversuche

Langzeitversuche werden unter den tatsächlichen Lagerbedingungen durchgeführt, die dem Arzneimittel nahe liegen, mit dem Ziel, eine Grundlage für die Geltungsdauer des Arzneimittels zu schaffen. Für die Probe 3 Chargen, Marktverpackung, unter den Bedingungen der Temperatur von 25 ℃ ± 2 ℃, relative Luftfeuchtigkeit von 60% ± 10% für 12 Monate oder unter den Bedingungen der Temperatur von 30 ℃ ± 2 ℃, relative Luftfeuchtigkeit von 65% ± 5% für 12 Monate platziert, das ist der Unterschied zwischen dem südlichen und nördlichen Klima in China berücksichtigt wird, was die oben genannten beiden Bedingungen bestimmt werden. Probenahme alle 3 Monate, 0 Monate, 3 Monate, 6 Monate, 9 Monate und 12 Monate, um das Stabilitätsprojekt zu prüfen. Nach 12 Monaten sind weitere Untersuchungen erforderlich, wobei die Probenahme nach 18, 24 und 36 Monaten durchgeführt wird. Vergleichen Sie die Ergebnisse mit 0 Monaten, um die Gültigkeitsdauer des Arzneimittels zu bestimmen. Aufgrund der Dezentralität der Testdaten sollte in der Regel eine statistische Analyse nach einem 95-prozentigen Vertrauensgrad durchgeführt werden, um eine angemessene Gültigkeitsdauer zu erzielen. Wenn der Unterschied zwischen den Ergebnissen der statistischen Analyse in drei Partien geringer ist, wird der Durchschnittswert als Gültigkeitsdauer verwendet.

Ist der Unterschied größer, so gilt die kurze Gültigkeitsdauer. Die Daten zeigen sehr stabile Medikamente und keine statistische Analyse.

Für besonders temperaturempfindliche Arzneimittel können Langzeitversuche 12 Monate unter Temperaturen von 6 ℃ ± 2 ℃ platziert werden, nach den oben genannten Zeitanforderungen getestet werden, nach 12 Monaten müssen die Vorschriften weiterhin untersucht werden, um die Gültigkeitsdauer unter Lagerbedingungen zu entwickeln.

Für die Zubereitung, die zur Gefrierlagerung vorgesehen ist, kann der Langzeitversuch mindestens 12 Monate unter einer Temperatur von -20 °C ± 5 °C gelagert werden, wobei die Haltbarkeitsdauer von den Daten über die tatsächliche Zeit der Langzeitversuchslagerung abhängt.

Für Arzneimittel, die in durchlässigen Behältern verpackt sind, sollten sie unter Bedingungen von 25 °C ± 2 °C, 40 % ± 5 % relativer Luftfeuchtigkeit oder 30 °C ± 2 °C, 35 % ± 5 % relativer Luftfeuchtigkeit getestet werden.

Bei Bioprodukten sollten die Auswirkungen der Transportroute, des Verkehrsmittels, der Entfernung, der Zeit, der Bedingungen (Temperatur, Feuchtigkeit, Vibrationen usw.), der Produktverpackung (Außenverpackung, Innenverpackung usw.), der Produktplatzierung und der Temperaturüberwachung (Anzahl der Monitore, Position usw.) auf die Produktqualität vollständig berücksichtigt werden.

Darüber hinaus sollten einige Arzneimittel auch die Stabilität während der klinischen Zubereitung und Anwendung prüfen.Zum Beispiel sollte eine entsprechende Stabilitätsstudie für die Zubereitung oder die Verdünnung nach der Verwendung in speziellen Umgebungen (z. B. niedriger Druck auf Hochebenen, hoher Salznebel auf Meeren usw.) durchgeführt werden, während auch die Stabilität der Zubereitung des Arzneimittels untersucht wird, um die Grundlage für die Zubereitung, die Lagerbedingungen und die Dauer der Zubereitung oder Verdünnung auf der Anleitung / dem Etikett zu liefern.