Hintergrund

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, deren Schweregrad sich in der Regel allmählich von einer leichten kognitiven Störung zu einer schweren Demenz entwickelt und die täglichen Fähigkeiten und kognitiven Funktionen des Patienten stark beeinträchtigt. Die weltweite Zahl der AD-Patienten hat 55 Millionen erreicht und wird voraussichtlich bis 2050 auf 139 Millionen steigen. Die Zahl der Menschen mit AD und anderen Demenzerkrankungen in China erreicht 2021 fast 17 Millionen. Die FDA-Zulassung von Aducanumab und Lecanemab, den AD-Biomarkern, markiert eine neue Phase der Beta-Targeted-Therapie, und viele andere Beta-Targeted-Medikamente befinden sich noch in klinischen Studien. Diese Medikamente verzögern den kognitiven Rückgang, indem sie die A-beta-Plaque im Gehirn entfernen, und kombinieren Biomarker für eine frühzeitige präzise Diagnose.

Am 31. Dezember 2024 veröffentlichten 15 Abteilungen wie der Nationale Gesundheitskommission gemeinsam den "Nationalen Aktionsplan zur Bekämpfung von Alzheimer (2024-2030)", die Abteilungen führten gemeinsam Alzheimer-Screening und frühe Interventionen durch, um AD zu erkennen.

von Aβ

Aβ, Amyloid-β, ist ein 4kDa-Abschnitt des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), das durch kontinuierlichen Schnitt von Beta-Sekretionsenzym (BACE1) und γ-Sekretionsenzym erzeugt wird. Anormale Akkumulation von Aβ ist eines der zentralen pathologischen Merkmale von AD, und die Ablagerung von Aβ löst nicht nur eine Reihe von pathologischen Veränderungen aus, wie neurogene Faserverbindungen, oxidativen Stress, Mikrogliaaktivierung, synaptische Dysfunktion und Neuronenverlust, sondern diese Veränderungen sind zeitlich und räumlich eng mit dem kognitiven und funktionellen Abbau von AD verbunden.

Bildung und Zusammensetzung von A-β

Die Bildung von Aβ (β-Amyloid) beinhaltet hauptsächlich zwei enzymatische Schnittwege des Amyloid-Vorläuferproteins (APP):

1. Nicht-amyloide Wege (neuroprotektiv)

APP wird von alpha-Sekretionsenzymen (die zur ADAM-Familie gehören) geschnitten, die sich innerhalb der Aβ-Sequenz befinden (z. B. zwischen Aβ16-17), um die Aβ-Produktion zu verhindern. Dieser Prozess erzeugt lösliche extrazelluläre Fragmente sAPPα und C83 Fragmente, die membranbindend sind, die durch das γ-Sekretionsenzym weiter in P3-Peptide und APP-intrazelluläre Domäne (AICD) geschnitten werden.

2. Amyloid-Wege (Pathologie)

APP wird zunächst durch das β-Sekretionsenzym (BACE1) geschnitten, um einen C99-Fragment zu erzeugen, der löslich sAPPβ und Membran bindet. Anschließend schneidet der γ-Sekretionsenzym-Komplex (mit Presenilin 1/2, Nicastrin, PEN2, APH-1) die transmembrane Region von C99 (normalerweise am C-Ende von Aβ40 oder Aβ42) und setzt Aβ40 oder Aβ42 in die Zelle frei. Da Aβ42 zwei mehr hydrophobe Aminosäuren (Ile41 und Ala42) am C-Ende hat, ist es leichter, sich zu neurotoxischen Oligomeren und Plaques zu aggregieren. Obwohl Aβ40 höher gehalten ist, neigt es jedoch zu einer geringeren Aggregation, in der Regel als sekundäre Form der Pathologie.

Bildungsweg von A β

Die Aggregationsformen von Aβ (β-Amyloid) umfassen Monomere, Dimere, Oligomere, Protofasern, Fasern und Amyloide-Plaques, die sich durch dynamisches Gleichgewicht gegenseitig verwandeln und deren Eigenschaften durch die Aggregationsgröße, den Konfigurationszustand und die Löslichkeit bestimmt werden, wobei Fasern und Amyloide-Plaques unlösliche Strukturen sind. Monomere Aβ (wie Aβ1-40 und Aβ1-42) sind die Ausgangseinheiten der Aggregation, die lösliche Low-Polymere (wie Dimere, Trimere und Polymere) bilden können, die neurotoxisch sind und an Synapseschädigungen beteiligt sind. Mit dem Aggregationsprozess verwandeln sich lösliche Oligomere allmählich in Primärfasern und bilden schließlich unlösliche Fasern und extrazelluläre amyloide Plaques, die durch molekulare Mechanismen wie die Lipid-Phase-Trennung reguliert werden. Verschiedene A-Subtypen (z. B. N-End-Intersection-Varianten) und pathologische Bedingungen (z. B. pH, Metallionienkonzentration) können ihre Aggregationswege und Toxizität erheblich beeinflussen.

Abbildung 3 Sammlung von β

AD Biomarker

Durch eine 20-jährige longitudinale Kohortenstudie in der chinesischen Bevölkerung fand das Team von Professor Jianping heraus, dass die Beta-Anomalien zuerst auftraten, wobei sich die Cerebrospinale Flüssigkeit in den 18 Jahren vor der Diagnose veränderte und sich das Verhältnis von 42/40 in den 14 Jahren vor der Diagnose deutlich veränderte. Phosphorylation Tau (p-Tau181) und NFL anschließend erhöht.

Die Studie von Vasilios C. Constantinides zeigte, dass das Verhältnis von Aβ42/Aβ40 in CSF eine höhere diagnostische Genauigkeit bei der Unterscheidung von AD-Pathologien und Nicht-AD-Pathologien zeigte. Die AUC (Fläche unter der Kurve) des Verhältnisses Aβ42/Aβ40 betrug 0,939, während die AUC eines einzelnen Aβ42 0,831 betrug. Dies deutet darauf hin, dass das Verhältnis von Aβ42/Aβ40 eine höhere Empfindlichkeit und Spezifizität bei der Unterscheidung von AD-Pathologien hat (p < 0,001). Nach der Neuklassifizierung von Patienten nach dem BIOMARKAPD/ABSI-Kriterium zeigte das Verhältnis von Aβ42/Aβ40 weiterhin eine hohe Genauigkeit bei der Unterscheidung von AD und Nicht-AD-Pathologien.

In der Shogyoku Bun-Studie wurde das Verhältnis von Aβ42/Aβ40 im Plasma mit der vollautomatischen HISCL-Plattform gemessen, wobei das Verhältnis von Aβ42/Aβ40 im Blut bei der Erkennung eines PET-positiven Amyloidstatus mit einem AUC-Wert von 0,949 ausgezeichnet war, was eine hohe diagnostische Genauigkeit von Aβ42/Aβ40 im Plasma anzeigt. Das Plasma-Aβ42/Aβ40-Verhältnis hat Potenzial zur Erkennung der frühen Amyloidakumulation, insbesondere in der "Grauzone" (d.h. der ersten Amyloidphase), die eine höhere Empfindlichkeit und Spezifizität zeigt. Im Vergleich zu anderen potenziellen Plasmabiomarkern wie p-tau181, GFAP und NfL zeigte das Verhältnis von Aβ42/Aβ40 eine höhere diagnostische Leistung, insbesondere in der gesamten Patientenpopulation und der gesunden Kontrollgruppe.

Abbildung 4 Zeitbahn der Veränderung verschiedener AD-Biomarker

Aβ (β-Amyloid) ist von entscheidender Bedeutung bei der Diagnose der Alzheimer-Krankheit (AD). Das Verhältnis von Aβ42/Aβ40 ist ein zentraler Biomarker, der eine frühzeitige und genaue Unterscheidung zwischen AD-Patienten und gesunden Menschen ermöglicht, und seine hohe Empfindlichkeit und Spezifizität unterstützen eine frühzeitige Diagnose. In Zukunft, mit Fortschritten und Standardisierung der Testtechnik, wird erwartet, dass der Beta-Test in großem Maßstab in der allgemeinen Bevölkerung eingesetzt wird, um frühzeitiges Screening und Interventionen bei AD zu ermöglichen, was die Prognose der Patienten verbessert.

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