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Hangzhou Borealis Chemical Technology Co., Ltd
9 Minuten fertig! Continuous Stream-Technologie steigert die Effizienz der lebensrettenden Antibiotika-Synthese
Datum:2025-07-17Lesen Sie:3
Hintergrund und Ziele der Forschung
Ciclopropylacin ist ein Fluorchinolon-Antibiotikum auf der Liste der grundlegenden Medikamente der Weltgesundheitsorganisation (WHO), das weit verbreitet zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendet wird. Lange Reaktionszeiten bei herkömmlichen Synthesemethoden (Bayer 1980)Die Technologie erfordert > 24 Stunden, die Harzlastmethode erfordert > 100 Stunden), begrenzte Effizienz (Gesamtrendition von 49% -57%) und andere Probleme. Diese Studie zielt darauf ab, eine schnelle und effiziente mehrstufige Synthese von Cyclopropylasate durch die Technologie der kontinuierlichen Stromsynthese zu erreichen, die die Reaktionszeit verkürzt und die Ausbeute erhöht.
Abbildung 1 Umkehrsynthese von Cyclopropilsäure
II. Kernergebnisse
1. hohe Effizienz und schnelle Synthese: mit einfachen Rohstoffen als Ausgangspunkt, durch 5 fließende Reaktoren 6 Schritte kontinuierliche chemische Reaktion, die gesamte Verweilzeit ist nur 9 Minuten, nach der anschließenden 2 Schritte Offline-Behandlung (Säuerung, Filtration) erhalten Cyclopropylacin und Hydrochloride, 8 Schritte Gesamtleistung von 60%, vergleichbar mit der herkömmlichen Methode, aber die Effizienz erheblich verbessert.
2. Keine Trennung von Zwischenstoffen erforderlich: Keine Trennung von Zwischenstoffen während des gesamten Syntheseprozesses erforderlich, nur durch eine Acylierungsreaktion das Hauptnebenprodukt Dimethylamin HNMe2 entfernt wurde, um eine effiziente Integration der "Teleskopierungsreaktion" (Serienreaktion) zu erreichen, die derzeit die längste bekannte kontinuierliche lineare Reaktionssequenz (ohne Unterbrechung).
Technische Details und wichtige Schritte
Vorteile der kontinuierlichen Stromsynthese:Schnelle Mischung, verstärkte Wärmeübertragung und verbesserte Reaktionselektivität (z. B. selektive Reduktion von Ester zu Aldehyde) im Strömungsreaktor; Unterstützt den sicheren Betrieb unter hohen Temperaturen und hohem Druck, geeignet für hochaktive Reaktionen (z. B. schnelle Lithiumierung).
2. Synthetische Routenplanung (Schema 1-5):
Kernscritt: Acylierungsreaktion → Ersatz von Cyclophenamin → Ersatz von zweimal regionalen selektiven aromatischen Nukleophilen durch SNAr → Esterhydrolyse → Säure.
Abbildung 2 Kontinuierliche Stromsynthese von Cyclopropilsäure
Schlüsseloptimierungen:
Auswahl von Lösungsmitteln und Alkalinen：unter Berücksichtigung der Beschränkungen der FDA für restliche Lösungsmittel (Chlorform ≤ 60 ppm, Acenitril ≤ 410 ppm) wird letztlich Acenitril / N, N-Diisopropylethylamin (DIEA) verwendet, um 98% Zwischenmittel bei 180 ° C und 175 psi in 1,5 Minuten zu erzeugen6;
Nebenproduktbehandlung:Durch schnelle Acylierung von Acetylchlorid mit DIEA bei normaler Temperatur wird das Nebenprodukt Dimethylamid in störungsfreies N,N-Dimethylacetamid (DMA) umgewandelt, um sicherzustellen, dass die kontinuierliche Reaktion nicht unterbrochen wird;
Vermeidung von Fällungsproblemen: Zwischenstoffe 2 und 3 mit niedriger Löslichkeit (z. B. 3 in DMSO < 0,016 M) vermeiden Kristallverstopfung des Reaktors durch Wärmeisolation.
Optimierung der Reaktionsbedingungen:Eine Topf-Methode zur Ringung mit SNAR-Reaktion: durch Anpassung der DBU (1,8-Dinitrogen-Hybrid-Bicyclic [5.4.0]Elen-Carbon-7-en) undderpaiqinEinsatz (3,0 equiv DBU + 3,0 equiv)(Tabelle 1) erreicht die Zielprodukt-2-Ausbeute von 81% innerhalb von 5 Minuten bei 180 ° C.
4. Bedeutung und Wert
Effizienzdurchbruch: Verkürzung der herkömmlichen Synthese von mehr als 24 Stunden auf 9 Minuten und erhebliche Reduzierung der Produktionszeitkosten;
2. Grüne Chemie: Verringerung der Zwischenstofftrennungsschritte, Verringerung der Abfallproduktion und Einhaltung des Konzepts der nachhaltigen Synthese;
Technische Demonstration: Die Machbarkeit der kontinuierlichen Strömungstechnik bei komplexer mehrstufiger Synthese wurde verifiziert und bietet eine nachweisbare Vorlage für die effiziente Synthese anderer Medikamente (z. B. Antibiotika, Kleinmolekulare Medikamente).
V. Schlussfolgerungen
Diese Studie ermöglichte eine schnelle vollständige Synthese von Cyclopropylacin mit einer Gesamtverbliebszeit von 9 Minuten, einer Ausbeute von 60% und einem seriellen Reaktionsmuster ohne Zwischenstoff-Trennung mittels der Continuous Stream-Technologie.
6. Erweiterung
Die präzise Förderung von Reagenten ist ein Grundstein für einen reibungslosen Prozess und eine stabile Produktqualität.Hochdruck-Konstantstrom-Doppelkolbenpumpen und Hochdruck-Konstantstrom-Explosionssichere Tetrafluorpumpen von BrillisDabei spielt sie eine entscheidende Rolle. Hochdruck-konstanter Strom-Doppelkolben-Pumpen mit einem breiten Durchflussbereich von 0,001 mL / min bis 3000 mL / min, Hochdruck-konstanter Strom-explosionssichere Tetrafluorpumpen bieten auch eine Vielzahl von Spezifikationen wie 0 - 20/100/200/500/1000 ml,Unabhängig von der Größe der Versuche oder der industriellen Produktion können Sie den Durchflussanforderungen gerecht werden.Und ihre Durchflussgenauigkeit.hochWie eine explosionssichere Tetrafluorpumpe mit hohem Druck und konstanten Strom bei einem Durchfluss von 5 ml/min (Wasser), kann die Genauigkeit bis zu 0,5% erreicht werden. Bei der Cyclopropylazinhydrochloritsynthese hat die Pumpe eine Eindruckspülfunktion, die die Auswirkungen von langen Arbeitszeiten auf die Komponenten in der Pumpe reduzieren kann; Die Pumpe hat zwei Funktionen von konstanten Strom und konstanten Druck, diese beiden Funktionen können freiwillig gewechselt werden, die Zufuhr kann den tatsächlichen Zufuhrfluss entsprechend den Prozessanforderungen anpassen und eine zeitliche quantitative Funktion haben; Es gibt nicht nur ein Einrichtungsventil im Pumpenkammer, um eine reibungslose und stabile Durchflussgeschwindigkeit der Pumpe zu gewährleisten; Die Pumpe ermöglicht eine Kettenregelung der Durchflussgeschwindigkeit und des Materialgewichts über eine Anschlusswaage und gewährleistet die Produktqualität von der Quelle an.
Abbildung 3 Hochdruck-Konstantstrom-Doppelkolben-Pumpenprodukte
Abbildung 4 Schnittstelle zur Hochdruck-Konstantstrom-Doppelkolbenpumpe und Waage-Anschlusssystem