Schlaganfall ist eine große globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit und hat sich in den letzten Jahren zur drittgrößten Todesursache für Menschen entwickelt. Obwohl der neuronale Tod der primäre pathologische Mechanismus ist, der zu Schlaganfall-bezogenen Behinderungen führt, haben klinische Studien über neuronale Überlebenswege viele Erfolge erzielt, was die dringende Notwendigkeit unterstreicht, Therapiestrategien mit nicht-neuronaler pathophysiologie als Kern zu entwickeln. Die jüngsten Forschungsbewiese zeigen, dass die Blut-Hirn-Barriere (BBB) Dysfunktion als kritischer pathologischer Mechanismus für die Verschärfung eines iskämischen Schlaganfalls zu Neuronentod, Edemabildung und schlechter klinischer Prognose führt und nicht nur ein wichtiges frühes Ereignis im Mechanismus für die Erscheinung eines iskämischen Schlaganfalls ist, sondern auch ein therapeutisches Ziel mit großem Entwicklungspotenzial.

In dieser Studie führten die Forscher eine proteomische Analyse von Mäusen im Gehirn nach dem Modell der arteriellen Blockade (MCAO) durch, die erfolgreich gescreent wurden und eine signifikante Veränderung eines GATA-Zinkfingerdomänenproteins 1 (GATAD1) feststellten. GATAD1 ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor für Herzentwicklung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen und seine Rolle bei der Regulierung der Blut-Hirn-Barrierefunktion und des iskämischen Schlaganfalls ist noch unklar. Diese Studie ergab eine signifikante Erhöhung der Protein- und mRNA-Spiegel von Gatad1 in den Gehirnmikrovaskulären von MCAO-Modell-Mäusen; In einem in vitro ischemischen Verletzungsmodell wurden erhöhte Gatad1-Spiegel der Endothelzellen nach Sauerstoff-Zuckerentzug (OGD) bestätigt.

Um die pathologische Rolle von Gatad1 in den Endotelzellen nach einem iskämischen Schlaganfall zu erforschen, bauten die Forscher genetisch veränderte Mäuse, die Gatad1 spezifisch knocked. Weitere Studien ergaben, dass TTC-Färbung nach Gatad1-Knock-Mäusen nach MCAO im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen nach MCAO eine Verringerung des Gehirninfarkt-Volumens um 32% (P < 0,01) zeigte, und Verhaltensstudien zeigten eine Verbesserung der neurologischen Defunktion. Dies deutet darauf hin, dass die Reduktion von Gatad1 eine gewisse neuroprotektive Wirkung hat.

Endotelzellen sind als Schlüsselkomponenten der Blut-Hirn-Barriere durch enge Verbindungen (TJs) miteinander verbunden, um die Molekulardiffusion zu begrenzen. Die Ergebnisse der Transmissionselektroskopie zeigten, dass eine Lücke in der engen Verbindung von Teilen der isolaten Gefäße in der semidunklen Region des ischemischen Schlaganfalls auftrat und die benachbarten endothelialen Zellmembranen den Kontakt verloren hatten und nicht in der gesunden oder der gegenseitigen Kortikel beobachtet wurden; Während Gatad1-Knock-Mäuse einen Tag nach MCAO abnormal eng verbunden waren, war das Verhältnis der Lücken deutlich niedriger als Wildtyp-Mäuse, aber es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden nach sechs Stunden nach MCAO. Um die schützenden Effekte von Gatad1-Knock auf MCAO weiter zu bestätigen, nahmen die ForscherMiniaturisierte Doppelfotonen-Mikrobildtechnik für Ultradimensionale OrganismenDie Aufzeichnung der dynamischen Veränderungen der halbtunklen Blut-Gehirn-Barriere (BBB) vor und während des Schlaganfalls zeigte, dass die Tracker-Leckage in WT-Mäusen nach 24 Stunden zunahm, während Gatad1-Knock-Mäuse ihren Spitzenpunkt 12 Stunden nach MCAO erreichten und nach 12-24 Stunden abnahm.

Es ist bemerkenswert, dass frühere Studien bestätigten, dass der transzelluläre Mechanismus der Blut-Gehirn-Barrierefunktion bereits sechs Stunden nach dem Schlaganfall beschädigt ist und dass eine enge Verbindung zu strukturellen Defekten mindestens 24 Stunden nach MCAO auftritt, was darauf hindeutet, dass die Blut-Gehirn-Barrierezerstörung innerhalb eines Tages nach MCAO hauptsächlich durch eine transzelluläre Schädigung der Blut-Gehirn-Barriere verursacht wird. Daher deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass eine angioendotheliale Zell-spezifische Gatad1-Defizite durch einen zellübergreifenden Mechanismus nach der Zerstörung der Blut-Gehirn-Barriere von Mäusen nach MCAO retten können.